世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的专注于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，其主办方IASLC（International Association for the Study of Lung Cancer）也是迄今致力于肺癌研究的唯一全球性组织。2018年9月23日，一年一度的WCLC于秋景如画的多伦多拉开序幕。今年会议的主题是“Take action against lung cancer！”，而在9月25日的全体大会上，作为本届WCLC 5个重磅研究之首的PACIFIC研究OS数据由Scott Antonia教授现场公布，引发了专家学者们的热烈关注，来自芝加哥大学的Everett Vokes教授对其进行了现场点评。
PACIFIC研究OS数据汇报现场
汇报者：Scott Antonia教授
背景
III期不可切除NSCLC患者的标准治疗为含铂方案放化疗，然而这些患者的预后差，5年生存率仅为15%-30%。在III期不可切除NSCLC患者中取得突破性进展而被誉为“海啸”的III期PACIFIC研究在2017 ESMO会议上公布的首次中期分析结果提示，Durvalumab对比安慰剂，PFS显著延长了11.2个月（16.8个月 vs 5.6个月)。本次WCLC口头汇报形式公布了PACIFIC研究主要终点之一的OS数据，同时报道了PFS的更新数据及其他次要研究终点数据。
理论上，同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。在鼠动物模型中的研究发现，放疗可以上调肿瘤组织的PD-L1表达。此外，有研究显示放疗和PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应，优于单纯放疗或免疫单药治疗。Durvalumab可以逆转免疫抑制，提升系统抗肿瘤效应。
方法
PACIFIC研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，患者按2:1随机分组至Durvalumab组与安慰剂组，旨在评估Durvalumab作为巩固治疗，用于接受了标准含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的III期不可切除NSCLC患者的疗效与安全性。研究共纳入 702例患者，共同主要终点为无进展生存期PFS和总生存期OS，关键的次要终点包括客观缓解率ORR、缓解持续时间DoR、至发生死亡或远处转的时间TTDM、安全性等。本次汇报数据截至2018年3月22日，OS中期分析有61%的患者（成熟度）发生终点事件。
结果
Durvalumab对比安慰剂组显著延长OS，中位OS分别为NR和28.7个月，HR 0.68；95%CI：0.469-0.997；P=0.00251；12个月和24个月的OS率，两组分别为83.1% vs 75.3%和66.3% vs 55.6%。
图1. ITT人群中两组的OS对比
更新的PFS数据显示，Durvalumab对比安慰剂组仍观察到显著的PFS获益，中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月，HR 0.51；95%CI 0.41-0.63。12个月和18个月的PFS率，两组分别为55.7% vs 34.4%和49.5% vs 26.7%。
图2. 更新的PFS数据
PFS和OS的亚组分析观察到与ITT人群一致的结果。根据PD-L1表达状态进行的预设分析结果显示：PD-L1大于25%，小于25%，未知组均观察到Durvalumab组一致性获益。以PD-L1表达1%作为cut-off值进行事后分析结果显示：PD-L1高表达（≥1%）的患者疗效更优。需要注意的是，本研究并不要求必须检测PD-L1表达；37%的患者PD-L1表达状态未知；PD-L1检测使用放化疗前的标本评估，并不代表放化疗后开始免疫治疗时的PD-L1表达状态；而在计划外的事后分析中，使用1%的cut-off值时是根据EMA的相关要求设定，并非研究设计时的分层考量因素，两组存在潜在不均衡的混杂因素，不具备统计学意义。
图3. 根据PD-L1状态进行PFS及OS亚组分析
更新的至发生死亡或远处转移的时间TTDM分析显示，Durvalumab组与安慰剂组分别为28.3个月 vs 16.2个月，HR 0.53；95%CI 0.41-0.68。两组出现新发病灶的患者比例分别为22.5%和33.8%，总结见下图。
图4. TTMD和新发病灶情况对比
更新的安全性汇总数据显示，任何级别的所有不良事件发生率，Durvalumab组和安慰剂组分别为96.8%和94.9%；3-4级AE发生率两组分别为30.5%和26.1%；严重不良事件SAE发生率分别为29.1%和23.1%，总结见下图。
图5. 安全性数据更新
总结
Durvalumab对比安慰剂，在ITT人群OS具有统计学差异和显著的临床获益（HR=0.68）。与首次分析结果一致，Durvalumab显著改善PFS、TTDM和新发病灶发生率。Durvalumab的耐受性好，长期随访未观察到新的安全性事件。PACIFIC是首个在III期不可切除NSCLC患者中显示出生存获益的研究，证实PACIFIC方案（放化疗后，Durvalumab巩固）是新的标准治疗策略。OS数据在本次WCLC会议公布之时，也在NEJM杂志同步在线发表。
点评专家：Everett Vokes教授
局部晚期NSCLC的预后相当差，相比于单纯化疗，序贯和同步放化疗更优，此外，同步放化疗优于序贯；并没有证据支持在同步放化疗的基础上联合诱导化疗或巩固化疗。从PACIFIC研究的入组人群来看，这是一类高度选择的患者，研究入组了同步放化疗后未进展的III期 NSCLC患者，这类患者的预后相对较好。从OS分析的结果来看，安慰剂组的中位OS达到28.7个月，Durvalumab被证实在此基础上显著降低32%死亡风险（HR 0.68），中位OS尚未达到（95%CI：34.7m-NR）。Durvalumab组任何级别的肺炎/放射性肺炎的发生率为34%，对比同类型的其他研究似乎较高，但3级或以上肺炎的发生率两组相当，较低，仅为3%左右；总结见下图。
PACIFIC研究设计具有以下特点：这是一个类似真实世界的研究，入组人群是同步放化疗后未发生进展的患者，对患者接受的同步放化疗中的化疗方案并没有要求。研究没有对患者的失败模式进行分析；未强制性要求进行生物标志物如PD-L1表达水平的检测；且需要在治疗早期评估疗效，即同步放化疗2-6周后。
PACIFIC研究中仅报道了患者的ORR，未具体说明局部的疾病控制率，尽管ORR可以在一定程度上反映局部控制情况；从疗效应答来看，Durvalumab可以显著延长TTMD；降低脑转移的发生率。
放疗联合免疫治疗存在协同作用的机制之一，基础研究提示放疗后可以增加肿瘤细胞的PD-L1表达；而在PACIFIC研究OS的亚组分析中，我们看到对于PD-L1<1%的患者，并未观察到有显著的OS获益；值得注意的是，这只是一个亚组分析结果，后续仍有待进一步的研究证实。研究入组的EGFR突变患者数目较少，但PACIFIC方案这一模式可能也适用于EGFR突变人群。研究同时关注了ITT人群的PFS2对比（次要研究终点之一），但PFS2计算是包括PFS1的，因此PFS2取得阳性结果是意料之中。此外，患者在放疗结束后越早开始免疫维持治疗，效果可能更好。
目前，对于III期NSCLC患者已有多项免疫联合同步放化疗的研究开展，其中一些研究探索了诱导或同步免疫治疗，研究结果值得期待。
最后，Everett Vokes教授总结道，PACIFIC方案（放化疗后，Durvalumab巩固治疗）是III期不可切除NSCLC患者新的标准治疗。但目前，我们仍然面临许多问题，在已有的部分结论上也有待进一步探索。
苏公网安备32059002004080号
