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【中国好声音】免疫治疗新biomarker-DDR双通路共突变：王洁教授团队新发现

2018年09月25日

来源：肿瘤资讯

免疫治疗（通常指免疫检查点抑制剂）在晚期实体瘤的治疗中获得了突破性进展。但免疫单药治疗仅有部分患者能从中获益。因此，探寻免疫治疗疗效预测标志物，精准选择获益人群，成为目前研究的热点。

王洁

教授

医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士后，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO执行委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer编委
中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）委员
国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者

近日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队关于DNA损伤修复通路共突变指导免疫治疗的研究在线发表于美国癌症研究学会官方杂志《肿瘤研究》（Cancer Research），这一研究从全新的角度阐释了引起高TMB的可能机制，并为免疫治疗提供了一个潜在分子标志物，具有重要的临床意义和应用前景。DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1814

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研究背景

PD-L1表达、dMMR/MSI是目前被FDA批准的抗PD-1/PD-L1治疗的伴随诊断分子标志物。但是，受限于检测平台、检测抗体、肿瘤异质性以及缺乏统一界值等因素，PD-L1表达作为疗效预测标志物存在局限性。对于dMMR/MSI，其在实体瘤中人群涵盖比例较低，一般不到5%；在肺癌中，dMMR/MSI-H的比例仅为0.33%-2%。另外，肿瘤突变负荷（TMB）可以预测免疫治疗疗效，但无论是基于全外显子（WES）或二代测序技术（NGS）基因组合，均对组织标本质和量有较高要求，且高TMB界值缺乏统一标准，影响了其在临床中的广泛应用。DNA损伤修复系统（DNA Damage Response or DNA Damage Repair, DDR）异常可以导致DNA损伤修复缺陷，从而引起基因组不稳定性及TMB升高。王洁教授团队利用TCGA和ICGC数据库，分析了不同DDR通路基因变异与TMB和新生抗原的关系，以及在免疫治疗疗效预测中的意义。

研究结果

DDR通路中任意一个基因突变被定义为该DDR通路突变，8条通路中任意一条通路突变与TMB和新抗原水平升高显著正相关。单一DDR通路基因变异的中位TMB值为52（基于TCGA的WES数据），低于既往研究定义的TMB-H的水平。该研究将TMB前25%定义为TMB-H，通过ROC曲线发现，2条通路共突变时对TMB-H和新生抗原的预测灵敏度和约登指数最大，提示2条通路共突变可以更好的预测TMB-H和高的新抗原水平更高，免疫治疗获益可能性更高。

通过主成分分析发现，8条DDR通路中，HRR, BER, MMR对TMB或新抗原贡献更显著；且HRR与BER,或MMR两两组合（HRR-BER共突变与HRR-MMR共突变组）时，TMB和新抗原水平最高，超过既往研究的TMB-H 界值；因此，该研究将HRR-BER或HRR-MMR共突变定义为“co-mutation+”，并进行了机制和临床疗效相关性的分析。

在不同瘤种中，膀胱癌、皮肤癌、子宫内膜癌、胃癌和肺癌的co-mutation+比例较高，15%-30%。

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为从机制上进一步说明co-mutation与免疫治疗疗效的关系，该研究采用Gene set enrichment analysis (GSEA)的方法，分析了co-mutation与免疫调节因子的关系，结果显示co-mutation与干扰素γ、炎症反应和免疫排异反应等相关免疫特征呈正相关，提示co-mutation+患者，可能具有更高的免疫原性，对免疫治疗更敏感。

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该研究进一步在4项临床队列中对co-mutation与预后的相关性进行验证。在34例接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌队列中，co-mutation+组的PFS显著长于对照组；在164例接受抗CTLA-4治疗的黑色素瘤队列中，co-mutation+组的OS显著长于对照组；在38例接受抗PD-1治疗的黑色素瘤队列中，co-mutation+组 OS有延长的趋势。

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有意思的是，相比PD-L1表达和TMB，co-mutation+可以更好的富集免疫治疗获益人群。在34例非小细胞肺癌的队列中，无论是PD-L1<50%或TMB低水平组，co-mutation患者PFS显著更长。这一结果提示，在PD-L1<50%或TMB低水平组中, co-mutation的患者仍能从抗PD-1的治疗中获益。

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结论及意义

该研究为国际上首个探索DDR通路共突变与免疫治疗疗效相关性的研究。结果提示co-mutation是潜在的预测免疫治疗疗效的分子标志物。该标志物不仅能够从PD-L1低表达或低TMB人群中筛选出潜在获益人群，而且不需要设定临床界值，仅通过“阳性vs.阴性”即可判断TMB-H及免疫治疗疗效，使未来临床应用更加简便易行，尤其适合于无创液态检测，为免疫治疗疗效预测提供了一种潜在的新型分子标志物，值得开展进一步的前瞻性研究，具有较好的应用前景。

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