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【2018WCLC】探索奥希替尼在中国非小细胞肺癌患者中的耐药机制： AURA17 (OA10.07)

2018年09月14日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。2018年IASLC第19届即将于9月23-26日在加拿大多伦多举行，会议将有哪些亮点呢？【肿瘤资讯】带你抢先看2018WCLC的重要研究。

背景

奥希替尼获准用于EGFR-TKI治疗后进展的具有EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者。尽管具有较好的肿瘤应答，但和其他EGFR-TKI一样，会发生耐药。对奥希替尼耐药机制的研究越来越多，但仍然缺乏中国大型患者队列的耐药机制研究。该研究中，我们使用107例中国患者的血浆样本进行了奥希替尼耐药机制的分析。这些患者来自于ARUA17研究（NCT02442349）， LSFD（2017年10月）治疗后24个月进展。

方法

自基线开始连续采集血浆游离DNA（cfDNA），直到研究者评估为疾病进展（PD）。通过比较基线和PD时的配对血浆cfDNA，使用包含75个基因突变位点的NGS芯片认识对奥希替尼的耐药机制。微滴数字PCR (ddPCR)用于动态监测EGFR突变在治疗过程中的变化(L858R, Ex19Del, T790M 和C797S)。研究者评估了cfDNA作为生物标志物和客观应答率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）之间的相关性。

结果

107名患者的客观缓解率(ORR)为68.2％，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为21.5个月。PD时，82例患者的cfDNA样本中可检测到EGFR敏感突变（L858R或Ex19Del）。其中，15例检测到获得性T790M突变，均为顺式EGFR C797S，但L858R或Ex19Del无富集（6:9）。从血浆中检测到C797S的中位时间为PD前的2.8（1.4~8.4）个月。11例患者发现EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854I突变。45例患者观察到旁路激活，包括AKT2, ALK, DDR2, ERBB2/3, HRAS, JAK1/2, KRAS, MET, NTRK1, PIK3CA, RIT1等。治疗3周时EGFR敏感突变的清除率与较好的ORR（78.7%vs 33.3%）和PFS（9.6vs 4.0个月, p<0.001）和OS（21.5 vs 11.7个月, p<0.001）相关。治疗6周时EGFR敏感突变的清除率与较好的ORR（80% vs 36.8%）和PFS（8.3 vs 4.2个月，, p<0.001）相关。PD时存在T790M耐药突变与较长的PFS（12.3 vs 5.5个月，p<0.001）和OS（21.3 vs 13.2个月，p=0.045）相关。PD时存在获得性TP53突变与较差的PFS（4.2 vs 8.3个月，p=0.008）相关。

结论

我们的研究揭示了中国NSCLC患者对奥希替尼的不同耐药机制，未来需要加快新药研发或联合策略来克服这一临床挑战。