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湖湘论坛：胡毅教授-从肺癌亚群特点看精准治疗

2018年08月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

女性发病率逐年攀升，可能的原因包括当代女性吸烟率升高，且以更容易进入终末支气管及肺泡的香烟类型为主，以及女性本身可能更容易发生DNA错配等。ROS-1基因现阶段临床常常被漏检，主要因为ROS-1是基因融合重排，对检测方法要求较高，比如免疫组化(IHC)的优质抗体，二代测序（NGS）的检测深度等，同时发生率极低，急需提高检测效率。针对免疫治疗，目前可用分子标志物包括PD-L1表达及TMB，但由于肿瘤免疫微环境的复杂性，还远远不够，未来需要根据肿瘤异质性，从免疫治疗整个通路上挖掘分子标志物，实现真正精准的免疫治疗。2018年8月17日-18日，第三届湖湘肿瘤防治高峰论坛在长沙召开，【肿瘤资讯】有幸邀请到解放军总医院胡毅教授就肺癌亚群特点的精准治疗作深入探讨。

胡毅

教授

中国人民解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业负责人

解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科主任

主任医师、教授、博士生导师

中央保健委员会会诊专家

中央军委保健委员会会诊专家

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员

北京乳腺病防治学会对外合作部主任及国际医疗与合作专业委员会

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

中国医药教育协会肿瘤免疫和靶向治疗专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会肿瘤专业委员会副主任委员

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长

中华医学会肿瘤分会委员

中华医学生物免疫学会常务理事

国家自然科学基金委员会评审专家

承担及参与国家、军队、省部级课题

女性肺癌发病率逐年增加的原因及其特点

胡毅教授：女性肺癌的发病率升高是很有意义的话题，涉及到流行病学及其发生的原因。之前，肺癌以男性多见，但近年来女性肺癌的发病率正逐年上升，且呈现一定的特点，引起大家的关注。那么，女性肺癌发病率升高的原因，首先可能与日常生活习惯有关，比如现在吸烟的女性越来越多，网络及日常生活中均可见吸烟的女性，还有专门为女性定制的香烟类型。吸烟增加了女性肺癌的发病率，首先跟小细胞肺癌发病密切相关，因为小细胞肺癌的发病几乎跟吸烟100%有关。随着女性吸烟人群的增加，女性小细胞肺癌的发病率在也在增加。另外，女性消费香烟的特点为滤过更精细，因此女性肺癌发病升高的原因之一。可能因为这种类型的烟卷可导致更细微的颗粒进入到终末支气管和肺泡，因此女性腺癌的发病率也有明显上升的趋势。

除了行为改变之外，对于东方女性来说，日常生活接触厨房油烟比男性更多，并且比吸烟的危害更严重，同样可以导致女性肺癌发病率升高。且从基因特点来说，女性更容易发生DNA错配，这种情况从生物学上也较容易解释，女性是更娇弱的人群，容易在基因层面受到外界因素打击导致DNA发生突变、缺失或者是易位。基因变异的累计最后导致肿瘤的发生。因此，女性肺癌发生率升高跟多个层面相关，包括环境因素，虽然每个人都承受着不同的压力，但女性人群更容易被外界因素干扰，所以女性的发病也会升高。而且，女性肺癌患者发病后有很突出的生物学特点，就是肿瘤进展速度快，而且发病更趋向于低龄化，这跟刚才提到的女性在DNA水平上的特点有关，即其更容易受到外界因素的打击而发生变异。虽然DNA水平的变异从流行病学上给女性带来肺癌发表率的增加，但治疗上也为女性肺癌带来更多驱动基因变异而得到更多靶向治疗的机会。因此，女性尤其东方女性肺癌患者更容易从靶向治疗中获益，得到生存的延长。

ROS-1漏检现象析因及解决办法

胡毅教授：ROS-1检出率也是很有意义话题。首先，目前基因检测公司大量涌入临床，事实上其中很多公司检测资质不符合要求，这可能是ROS-1漏检的主要原因之一。其次，ROS-1的发生率非常低，各瘤种平均在1%到2%左右，肺癌中的发生率在0.8%到1.2%之间，所以是非常低频的变异，而且ROS-1是融合重排的基因变异类型，以NGS这种测序的方法检测很容易发生漏检。以往采用FISH的方法检测比较繁琐，技术要求较高，现在多采用免疫组化（IHC）的方法检测，但对抗体的要求很高，且费用昂贵，因此很多公司简化抗体减低费用后，检出率也大打折扣。一代和二代测序技术对这种融合突变检出率相对较低，因此对融合基因变异的检测我们不会首选测序的方法。随着近年来NGS检测技术不断进步，新一代测序方法检测深度增加后的技术平台对于低频少见变异，包括ROS-1以及ALK等融合基因变异的检出率也明显提高，尤其是老牌高质量的测序公司。需要提出的是，无论是ROS-1还是其他的融合基因变异，目前的所有检测方法都可能存在漏检，只是检测技术提高后检出率会增加，但并不能完全避免漏检。对于检测公司或者医生来说，漏检意味着少了一种治疗手段。但对患者来说，可能直接会影响到生存获益，所以融合变异检测技术的提高，是目前我们急需的。

肺癌免疫治疗获益人群的筛选

胡毅教授：目前我们提到的免疫治疗主要指免疫检测点抑制剂为代表的主动免疫治疗。但免疫检查点抑制剂在各类肿瘤中的有效率大概在20%左右，为什么80%左右的患者并没有从免疫治疗中获益？主要原因在于，我们仍处在免疫治疗的初级阶段，需要更深入的研究来达到精准的免疫治好了。现有的分子标志物包括PD-L1，肿瘤突变负荷（TMB），效应T细胞（Teff）标签基因检测等对免疫治疗的疗效均有指导预测意义。PD-L1虽然是最广泛应用的标志物，但仍不能像EGFR突变对EGFR-TKI治疗的指导意义那样精准，TMB作为补充可以进一步筛选免疫治疗可能获益的患者人群。因为免疫治疗发挥作用的环节非常复杂，从抗原提呈到免疫治疗发挥效应的整体过程中存在的所有环节都可能影响到免疫治疗的疗效，因此各个环节都存在我们可能干预的靶点，也导致了免疫治疗分子生物标志物的复杂性。目前对于免疫治疗的标志物，现阶段多数研究者寄希望于大数据的分析，包括免疫微环境中候选的生物标记物，包括常规PD-L1检测，肿瘤突变负荷检测，有可能更加精准的指导我们的免疫治疗。现阶段来说，免疫治疗距离分子靶向药物治疗，在精准程度上差距颇大。基于肿瘤的异质性、肿瘤微环境中多种免疫抑制因素的协同存在以及肿瘤发病的多基因致病等特点，联合两个或以上的评价肿瘤微环境免疫状态的标志物用于预测免疫治疗疗效是未来发展的方向。相信不久的将来一定能够达到更精准的免疫治疗。