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【有诺有节】陈元教授：节拍化疗的机理优势和在非小细胞肺癌中的研究前景

2018年08月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

节拍化疗是近年来兴起的一种新的治疗模式，通过相对低剂量、高频度、持续应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血药浓度，以达到延长疾病控制时间，同时大大降低毒副作用的目的。相比于传统化疗，节拍化疗还表现出抗肿瘤血管生成和免疫调节等独特的作用机制。长春瑞滨是NSCLC患者中的经典化疗药物治疗，长春瑞滨拥有口服剂量，使用方便，是节拍化疗的优选方案。在晚期NSCLC患者中，口服长春瑞滨节拍化疗的初步研究显示出较好的疗效和安全性。目前，已经多项在研的研究，进一步探索口服长春瑞滨节拍化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性，包括在中国人群中开展的研究，值得期待。

陈元

主任医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任
肿瘤学教研室副主任。
作为访问学者到美国MD Anderson癌症中心放疗科学习一年
学会任职：
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主委
中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会副主委
湖北省抗癌协会常务理事/副秘书长
湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
湖北省医师协会肿瘤学专业委员会常委

节拍化疗的机理优势

相比于传统化疗，节拍化疗有其独特的作用机理。一方面，节拍化疗通过缩短治疗间歇，降低肿瘤细胞在治疗间歇期的修复，实现直接抑制肿瘤细胞的作用。另一方面，节拍化疗还表现出抗肿瘤血管生成作用和免疫调节作用。

长春瑞滨作为微管蛋白抑制剂，具有独特的抗血管生成作用

口服长春瑞滨节拍化疗则可以通过多种途径抑制肿瘤血管生成，包括：1. 减少循环内皮祖细胞（circulating endothelial progenitors，CEPs）的数量和活性，从而抑制肿瘤血管生成；2. 显著下调促血管生成基因的表达，并上调抗血管生成基因的表达；3. 增加血小板反应蛋白-1（TSP-1，血管生成抑制剂）的血浆浓度抑制血管生成。

口服长春瑞滨节拍化疗可以增强患者的抗肿瘤免疫反应

节拍化疗能够使肿瘤患者体内的免疫平衡由免疫抑制状态向免疫活化状态转换，通过减少调节性T 细胞（Treg）数量和抑制Treg功能，增加抗肿瘤免疫反应。VICTOR-5研究是探索口服长春瑞滨节拍化疗联合或不联合卡培他滨用于晚期乳腺癌的研究。对服用长春瑞滨节拍化疗治疗的患者进行连续的外周血细胞检测，结果显示，至用药56天后，患者的Treg细胞数量持续下降，伴随细胞毒性T细胞数目的增多。这一探索性分析显示，口服长春瑞滨节拍化疗可以增强患者的抗肿瘤免疫反应。

为何口服长春瑞滨节拍化疗可用于治疗NSCLC?

根据在患者中进行的调查报告显示，在假设等效的情况下，患者偏好选择口服化疗而非静脉化疗。口服制剂可潜在减少近半数患者对化疗的担忧，此外，已知口服和静脉制剂存在活性重叠，且安全性良好。目前，来自I/II期研究数据显示，患者接受口服长春瑞滨节拍化疗的疗效和安全性较好。目前，节拍口服长春瑞滨已经在NSCLC患者中进行了多项研究。

口服长春瑞滨节拍化疗在晚期NSCLC患者中的研究进展

MOVE研究是一项单臂II期，评估口服长春瑞滨节拍化疗一线治疗晚期NSCLC老年患者的疗效和安全性。试验入组了43例年龄大于70岁、ECOG PS评分 0-2分、未经化疗的进展期（IIIB-IV）NSCLC，接受节拍口服长春瑞滨治疗，每周3次（周一，周三，周五），每次固定剂量50mg，直至疾病进展、发生严重毒性或患者拒绝。主要研究终点为客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR，CR+PR+持续12周以上的SD）和安全性。结果显示，患者的ORR为18.6%，其中共有7例PR和1例CR；CBR为58.1%，其中包括17例持续时间超过12周的SD。患者接受口服长春瑞滨节拍化疗的中位无进展生存期（mPFS）达到了5个月，中位总生存期（mOS）达到了9个月。绝大多数病人耐受良好，罕见严重不良反应。常见不良反应为贫血（44%）、疲劳（32.4%）和腹泻（10.5%），值得一提的是，3-4度毒性反应发生率几乎为零。

另一项由希腊肿瘤研究协作组（HORG）发起的多中心II期研究评估了口服长春瑞滨节拍化疗联合顺铂用于晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。研究入组了41例不可手术切除的IIIB或IV期NSCLC患者，ECOG PS评分0-2分，患者接受口服长春瑞滨60mg，隔天服药联合顺铂80mg/m2治疗，每21天为1个治疗周期。结果显示，共35例患者接受了至少1个周期的化疗，可以进行疗效和毒性评估。其中13例患者取得PR，ORR为37.1%；10例（28.6%）患者取得疾病稳定。在中位随访26.2个月后，患者的mPFS和mOS分别为4.2个月和12.0个月，1年的OS率为52.6%。骨髓抑制是最常见的毒副反应，3度和4度中性粒细胞减少的发生率分别为14.3%（5例）和17.1%（6例），其中3例患者出现粒缺性发热。其他非血液学毒性均较轻。

口服长春瑞滨节拍化疗在晚期NSCLC患者中正在进行的研究

目前，尚有多项正在进行的临床研究，在晚期NSCLC患者中评估了口服长春瑞滨节拍化疗方案的疗效和安全性。

TEMPO LUNG研究：

这一研究评估了口服长春瑞滨单药以2种不同给药方案治疗晚期NSCLC患者。研究计划入组160例不适合接受含铂化疗的晚期NSCLC患者，随机分配给予口服长春瑞滨节拍化疗，50mg/天，每周三次；或“获批给药方案”，口服长春瑞滨80mg/m² /周 (第1个周期为60 mg/m²)，两组患者均用药直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS，ORR，DCR，缓解持续时间，生活质量和安全性。

MOON研究:

MOON研究评估了长春瑞滨节拍化疗用于老年(≥75岁)晚期NSCLC。入组患者随机分配至两个治疗组：A组接受诺维本 60 mg/m²，qw(第1周期), 之后根据血液学耐受度和研究者的决定给予 80 mg/m²，qw(后续周期)，直至疾病进展；B组患者接受节拍口服诺维本50 mg，每周3次治疗，直至疾病进展。

ONC-MANILA 研究：

ONC-MANILA 研究评估了口服长春瑞滨节拍化疗用于一线维持治疗。研究计划入组120例既往一线含铂化疗后疾病稳定的IIIB/IV期 NSCLC患者，随机分配接受节拍口服诺维本50 mg，每周3次治疗，直至疾病进展或最佳支持治疗或密切观察/最佳支持治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS，ORR，缓解持续时间，进展后生存期、生活质量和安全性。目前患者已经完成招募。

在中国患者中进行的临床研究：

这一研究旨在评估长春瑞滨软胶囊与顺铂联合治疗4个周期后（第1-12周），随机分配接受口服长春瑞滨节拍化疗节拍疗法（50mg，每周3次）维持治疗或由医生选择的维持治疗方案，维持治疗时间为第13-25周或直至发生PD或不可耐受的毒性。主要研究终点为维持治疗期间的疾病控制率（6周及第12周维持治疗后），次要研究终点为维持治疗期间的肿瘤缓解率（6周及第12周维持治疗后）、缓解持续时间、PFS、生活质量评分和安全性。

总结

节拍化疗作为一类新兴化疗模式，在作用机制、耐受性和安全性上均优与传统化疗。基于已有的研究证据显示，对于晚期NSCLC患者、老年患者及有合并症的患者，节拍化疗是合理的一线及后线治疗选择。此外，口服化疗拥有服药方便、患者依从性好的优势，可以在取得疗效的同时，保证患者的生活质量。目前，节拍化疗在晚期NSCLC哈 u 你这种已经有多项临床研究正在开展，后续的应用空间广泛。基于其独特的作用机理，后续潜在的作用方式包括维持治疗，联合放疗和免疫治疗。