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【35 under 35】张岩巍医生：LOXO-292下一个抗肺癌神药？

2018年08月01日

编译：张岩巍上海市胸科医院呼吸内科

来源：肿瘤资讯

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LIBRETTO-001：一项应用高选择性的RET抑制剂LOXO-292治疗RET基因突变的肿瘤患者的I期临床试验（Abstract No.102）

背景：多靶点的激酶抑制剂（MKI）对于RET基因重排或点突变的癌症患者作用有限。LOXO-292可选择性的作用于RET基因，对于RET重排或点突变、潜在的耐药突变及脑转移的患者均具有临床前活性。

方法：该I期临床研究入组了晚期实体瘤患者，包括具有RET基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺乳头样癌（PTC）、RET基因点突变的甲状腺髓样癌（MTC）以及其他具有RET基因突变的肿瘤。入组患者采用28天/周期的口服方案，剂量爬坡采用“3+3”的设计。主要研究终点为最大耐受剂量（MTD）的确定。次要研究终点为安全性、客观反映率（ORR）以及缓解持续时间（DoR）。

结果：截止到2018年1月5日，57例患者接受了7个剂量的治疗（20mg QD-160mg BID）,包括35例RET基因重排患者（27例NSCLC，7例PTC，1例前列腺癌）和20例RET重排的甲状腺髓样癌患者。67%的患者接受过多靶点激酶抑制剂的治疗。未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。最大耐受剂量（MTD）尚未到达。不良反应（≥10%）为乏力（16%）、腹泻（16%）及呼吸困难（12%）。大多数为1-2级的不良反应，未发生与LOXO-292相关的3级以上不良反应。RET基因重排患者的ORR为69%（95%CI：50%-84%，n=22/32,尚有11例患者疗效未确认），其中非小细胞肺癌患者ORR为65%，甲状腺乳头样癌患者ORR为83%。84%的患者出现了影像学上的病灶缩小（19%-67%）。非小细胞肺癌患者的反应率与上游KIF5B基因的融合无关，有3例患者基线发生了脑转移。甲状腺髓样癌患者的肿瘤缩小率为79%，包括2例PR患者。大多数的患者仍在治疗中（n=52/57）。中位DoR数据尚未成熟。

结论：LOXO-292是一个高耐受性、高抗肿瘤活性的针对RET基因突变的靶向药物，受益人群包括了既往接受过多靶点抑制剂或有脑转移的患者。

临床试验编号：NCT03157128.

LOXO-292下一个抗肺癌神药？

肺癌仍是影响人类健康的头号杀手。近年来，随着肺癌诊疗技术的不断发展，患者的预后有了很大的提升。以靶向治疗为例，EGFR基因突变的靶向药物，已经从一代的易瑞沙、特罗凯、埃克替尼，发展到二代的阿法替尼、三代的奥西替尼等；ALK基因突变的靶向药物也从一代的克唑替尼发展到二代的艾乐替尼、色瑞替尼以及三代的劳拉替尼等。靶向药物的不断更新换代，提高了患者的预后并改善了生存质量，也是“精准医疗”的体现。同时，随着二代测序技术的逐步开展，一些少见的基因突变（如MET、ROS-1、RET等），也越来越多的被检测出来。目前，临床上针对少见基因突变的靶向治疗，往往选择一些多靶点的抑制剂，然而这些多靶点的抑制剂对于少见突变抑制作用通常不强，这就造成了疗效的不确定性。

LOXO-292是一个高选择性的口服RET基因抑制剂。RET基因位于10号染色体长臂，突变类型主要包括RET基因融合突变和RET基因的点突变。在非小细胞肺癌中主要发生的是RET基因的融合突变，发生率在非小细胞肺癌中占2%左右。目前共发现了12个RET基因融合突变类型，其中以KIF5B和CCDC6最为多见。临床病理特征上，RET基因突变多见于年轻的、不吸烟的腺癌患者。治疗上，针对RET基因突变多采用多靶点抑制剂，包括Vandetanib、Cabozantinib、Lenvatinib以及Alectinib等，常见多靶点抑制剂的IC50值及作用靶点见下表。

对于这些多靶点抑制剂的疗效，目前仅有部分II期临床试验的结果：Vandetanib治疗的ORR为18%-47%，中位PFS 4.5-4.7个月，中位OS为11.1-11.6个月；Carbozantinib的ORR为28%，中位PFS 5.5个月，中位OS 9.9个月；Lenvatinib的ORR为16%，中位PFS为7.3个月。多个临床试验的亚组分析均显示RET-KIF5B为较差预后的因素，这部分患者接受多靶点抑制剂的ORR仅为16%-20%，中位PFS仅为2.9-3.6个月。同时，这几种多靶点药物的治疗中断率和减量率也较高，Vandetanib分别为21%和50%,Carbozantinib为8%和73%,Lenvatinib更是达到了76%和64%。Alectinib的数据目前尚未公布。就目前的数据来看，这些多靶点的抑制剂的疗效和安全性并不能令人满意，尤其是RET-KIF5B基因突变的患者。

在这一背景下，LOXO Oncology公司在今年ASCO大会上公布了LIBRETTO-001试验药物LOXO-292 的I期临床数据，被评为“ASCO年度最佳”。相较于摘要，更新了部分最新进展的结果。研究目前共入组患者82例，RET重排患者49例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）38例。在所有RET重排突变的患者中，KIF5B-RET突变占47%，CCDC6-RET占26%（如下图）。

由瀑布图（下图）我们可以看到，LOXO-292治疗效果最好的患者，病灶缩小了近80%。对于KIF5B-RET突变的NSCLC，治疗反应率达到了81%，非KIF5B-RET突变的NSCLC治疗反应率达82%。这一数据要远优于前面讲到了几个多靶点抑制剂，尤其对于KIF5B-RET突变的NSCLC也具有非常好的疗效。耐受性方面，目前仍有90%的RET基因重排的患者在接受LOXO-292治疗，且尚未发现药物相关的3级以上不良反应。

进一步通过两个病例来直观的展示LOXO-292的神奇所在，1例为CLIP1-RET突变的伴有多发脑转移的NSCLC患者，入组前接受了两种多靶点抑制剂及化疗治疗，入组接受LOXO-292治疗四个月后复查头部病灶，结果示转移灶明显缩小（如下图）。

另外1例为52岁的男性NSCLC患者，具有KIF5B-RET基因突变，在接受LOXO-292治疗数天后，呼吸困难和咳嗽症状明显好转，4周后复查CT市病灶明显缩小，如下图：

由本次ASCO大会上LIBRETTO-001试验公布的数据来看，LOXO-292相较于多靶点抑制剂治疗RET重排的NSCLC，无论在ORR上，还是在反应耐受性及安全性上均具有明显的优势，而且对脑转移患者也显示出了很好的疗效。何为神药？首先要做到高效、低毒，从目前的数据看LOXO-292似乎是做到了，后续LOXO-292能否在DoR、PFS及OS等数据上同样使RET重排的NSCLC患者受益，还需要更多的II期、III期临床试验结果加以证实，让我们拭目以待！

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