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IB1期宫颈癌患者微创手术与开腹手术患者结局及医疗花费情况比较研究
Daniel Jacob Margul, Junhua Yang, Brandon L. Seagle, Masha Kocherginsky, Shohreh Shahabi; Northwestern University, Chicago, IL; Western Connecticut Health Network, Danbury, CT; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL
背景：手术治疗是早期宫颈癌的首选治疗策略。与开腹手术相比（Open radical hysterectomy ,ORH）,机器人手术（robotic radical hysterectomy, RRH）或腔镜手术（laparoscopic radical hysterectomy, LRH）可减少患者的死亡。但是微创的手术方式对患者远期生存的影响、其特有的围术期并发症以及医疗花费情况有待进一步的研究。
方法：使用美国国立癌症数据库（National Cancer Database,NCDB）2012年~2013年的数据对患者5年生存情况进行评估。入组的患者为接受开腹手术或微创手术（minimally invasive surgery ，MIS）的IB1期宫颈鳞癌或腺癌患者。生存期使用Kaplan-Meier进行计算。多变量Cox风险比例模型（Cox proportional-hazards model,CPH）对混杂因素进行校正。使用健康数据库（Premier Healthcare Database）对2010年~2015年间接受微创手术（腔镜手术、机器人手术）与开腹手术治疗患者进行并发症、住院时间（length of stay ，LOS）、再次入院率以及在院医疗花费的比较。所有P值为双尾。
结果：NCDB数据库对5年生存情况评估中共入选1892名患者，其中982人接受开腹手术治疗，910人接受微创手术治疗。局部肿瘤≥2 cm的患者中，接受微创手术治疗患者与接受开腹手术患者相比5年生存率显著下降(5YS (95% CI): 81.3% (75.6%-87.3%) VS. 90.8% (87.7%-93.9%); HR(95% CI) 2.14 (1.36-3.38), P <0.001)。健康数据显示一共有2830患者接受宫颈癌手术治疗:其中开腹手术占45.1% (1277), 机器人手术占48.9% (1384) , 腔镜手术占6% (169)。与微创手术相比，开腹手术住院时间显著增加(天数,中位数（四分位间距）:开腹手术组为3天 (3-5); 机器人手术组为1天 (0-2); 腹腔镜手术组为0天 (0-2), P<0.001)。开腹手术并发症的发生率较微创手术显著升高 (开腹手术组为44.9%; 机器人手术组为13.9%; 腹腔镜手术组为12.4%, P <0.001)；开腹手术患者可能出现毗邻肠管损伤、感染、水盐电解质紊乱、输血、肠梗阻（P<0.001）。30天再次入院率开腹手术组与微创手术组类似(开腹手术组为2.3%; 机器人手术组为1.4%; 腹腔镜手术组为1.8%, P = 0.17)。在院医疗费用微创手术更低(组间比较P<0.001) 。各组手术费用及中位数（四分位间距）如下：开腹手术组为12080美元 (8957-16052); 机器人手术组为11562美元 (8636-14600); 腹腔镜手术组为9649美元 (7478- 13010)。
结论: 微创手术可降低患者术后并发症及在院治疗费用。但是，当患者局部肿瘤大于2 cm时，接受微创手术治疗的IB1期宫颈癌患者生存率较开腹治疗组而言显著下降。
点评：
微创手术由于其损伤小、术中术后并发症少在临床得到广泛应用。微创手术在妇科恶性肿瘤的手术治疗中也有其独特的价值。在I期子宫内膜癌的治疗中已有研究证实微创手术可使患者受益[1]。越来越多的研究开始关注微创手术方式对恶性肿瘤患者的影响，积极探讨获益人群临床特点等。宫颈癌在我国发病率逐渐增加且年轻患者增多，死亡率逐渐增加[2]。微创手术在宫颈癌中的应用情况也受到临床医生的关注。2018年ASCO妇癌专场中，该项研究探讨了使用微创手术治疗IB1期以腺癌或鳞癌为主的宫颈癌时妇科医生所关注的临床问题：远期结局、住院时长、治疗费用、并发症情况等，这项研究也以口头汇报的方式与大家提前分享了有意义的结果。
1.如何看待该项研究结果与LACC的结果？
2018年3月SGO会议在新奥尔良召开。其中有两篇关于宫颈癌微创手术的研究在会议开始前以“Late breaking abstract”进入大家的视野。其中LACC引起了更为广泛的关注。LACC与其他研究很大的不同在于其为前瞻性国际多中心研究，结果可信度更高。在这项研究中，截止发稿，中位随访时间为2.5年。在其截点事件无病生存期（disease free survival, DFS）的评估中,接受微创手术治疗的宫颈癌患者复发人数约为开腹手术的3倍（7/312 vs 27/319, HR = 3.74, 95% CI 1.63–8.58, P = 0.002），且该组患者生存率出现下降，具有统计学意义（3/312 vs 19/319, HR = 6.00, 95% CI 1.48–20.3, P = 0.004 ）。在LACC研究中开腹组及微创组患术中并发症出现组之间并无显著差异（两组均为11%, P = 0.76）。 同样，2018年SGO另一项关于早期宫颈癌微创手术的回顾性研究（Melamed L等人）也获得了较多关注，该项研究关注的人群为IA2~IB1期的早期宫颈癌患者，使用NCDB数据库进行了相关数据的收集及分析，获得与LACC相似的结果。该项研究对已知的宫颈癌独立预后因素进行了平衡（切缘阳性与否、淋巴结转移与否、宫旁阳性与否），再对开腹手术组患者及微创手术组患者临床结局进行评估。两组患者随访中位时间均在50月以上，微创组患者4年生存率显著下降。以2006年为截点，2006年后随着宫颈癌患者微创手术治疗的普及，微创手术方式对该病患人群总体生存率产生显著影响。
笔者对今年发表关于早期宫颈癌微创及开腹手术的参会研究进行了总结如下表。笔者认为从现有的这三项研究可知：微创手术在早期宫颈癌的治疗中并不能使患者生存获益，但是两种手术方式导致的术中、术后并发症出现情况有待进一步研究。但在ASCO会议报告中，该研究者进行了一个亚组分析，给笔者一定的提示：在这项研究的亚组分析中，肿瘤小于2cm的患者接受微创手术后期远期预后与开腹手术相同，结合住院时长、并发症情况分析以及住院费用等，肿瘤小于2cm的IB1期患者很可能是宫颈癌微创手术的获益人群。然而这一假设有待进一步的研究的证实。
2.如何评价微创手术在宫颈癌治疗中的作用？
2013 年 IARC(International Agency for Research on Cancer,国际癌症研究机构)资料显示全球宫颈癌发病率 7.9/10 万,死亡率 2.4/10 万;每年约有 28.8 万宫颈癌患者死亡,其中至少80%发生在发展中国家。宫颈癌在中国女性常见癌中的排名第五，发病率为98.9/100,000，标化死亡率为为30.5/100,000。近年，宫颈癌患者发病有年轻化的趋势，同时出现死亡率的升高。最新的大数据显示：我国发达城市患者初治年龄小，腺癌和其他特殊病理类型占比高;农村患病占比高，腺癌和其他特殊病理类型占比较城市患者低（以鳞癌为主）;鳞癌仍占病理类型的首位，腺癌患者发病年龄相对较轻;在全球范围宫颈癌发病率逐步下降的大趋势下，我国宫颈癌病例仍有逐年增多趋势[3]，且年轻宫颈癌患者的出现增多对临床工作提出了严峻的挑战。ASCO的研究中接受微创手术治疗的患者感染、输血、水盐电解质紊乱的出现均较开腹手术患者下降且住院时间缩短，这提示我们微创手术有其不可被忽略的优势。年轻宫颈癌患者由于其生育要求、心理需要，微创手术可能成为其治疗方式的一个备选方案。笔者认为，在早期宫颈癌患者是否选择微创手术治疗需与患者积极沟通，获悉患者治疗预期、随访条件、生育要求等，结合患者已有检查的情况下由专业的妇科肿瘤专科医师进行评估，综合得出治疗方案。选择微创治疗的患者，需告知其可能的远期预后，争取患者对治疗的配合及积极随访。
3.宫颈癌微创手术获益患者的选择需要更佳的术前预判手段
宫颈癌患者是否可在微创手术中远期获益，需要更佳的术前预判。根据ASCO的会议摘要，可知肿瘤大小可能成为筛选获益患者的一个条件。再此，笔者不建议术前使用过于复杂的分子模型进行可能获益患者的筛选主要基于以下2点原因：1.分子检验不论是相对成熟的免疫组化法或是芯片分析、测序等高通量筛选，均存在相对较长的时间周期，临床实践实用性欠佳；2.使用复杂的分子模型可能意味着高昂的医疗花费，我国宫颈癌农村人口患病较多，使用过程中可能会存在很多的障碍。
在卵巢癌患者的评估中，CT评分结合肿瘤标志物CA125对患者进行术前评估为理想卵巢癌肿瘤细胞减灭术手术时机的选择提供了参考[4]，笔者推测是否可以结合患者术前影像学检查等予宫颈癌微创手术可能获益患者进行筛选。在早期的研究中已确证CT或者MRI可对早期宫颈肿瘤大小进行有效的测量[5]，笔者认为可以联合更多的临床指标尝试进行预判模型的建立：如SCC（宫颈鳞癌）或CA125（腺癌）值、发病年龄、肿瘤大小、宫体受累情况、HPV载量、产次等，通过较为容易获取的临床指标进行术前评估，通过指标的表格化或分值量化，筛选微创手术可能的获益患者，为临床决策提供参考。
4.宫颈癌微创手术方式的选择与否需要更多的临床证据
宫颈癌发病的年轻化，不同患者人群对治疗的不同期望使得微创手术成为手术治疗中的可选手段。结合今年公布的3个重要会议摘要，提示我们宫颈癌微创手术在早期患者中并不能使患者生存获益。前述可知微创手术在治疗中仍有其不可忽略的优势。在亚组分析中，肿瘤小于2cm的患者行开腹手术和微创手术的临床结局无统计学差异。笔者推测，患者的远期预后除了与肿瘤的特点有关，可能与微创手术操作者手术熟练程度、微创器械使用、能量切割可能影响病理对切缘的评估等有关。手术医生应该根据已有结论，再次进行临床试验探讨早期宫颈癌微创手术的受益人群。中国宫颈癌发病人数逐渐增加，HPV疫苗尚未完全普及，这类疾病仍然值得临床医师的关注。由于宫颈癌患者中年轻女性比例逐渐增加，在中国进行关于宫颈癌微创手术治疗的多中心临床试验，具有很重要的临床价值。中国数据也可成为全世界宫颈癌防治的重要参考
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