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【中国好声音】JCO：吴一龙教授团队研究确认EGFR TKI药物对肺癌脑转移有效

2018年07月31日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年7月30日， JCO杂志在线发表了AURA3研究中奥希替尼治疗T790M阳性合并脑转移的晚期NSCLC患者疗效数据。文章第一作者吴一龙教授介绍道：“本研究是今年我们团队发表的第三篇JCO，坐实了奥希替尼治疗脑转移的疗效：有效率比化疗提高了一倍多，达到70%，脑转移进展的风险降低了78%。”

吴一龙

教授、博士生导师

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员，国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

背景

合并中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC的治疗方案包括外科切除，立体定向放疗（SRS）和全脑放疗（WBRT）。然而，来自近期QUARTZ研究的报道显示，WBRT治疗脑转移相比于单纯支持治疗，并不能改善患者的总生存或生活质量。对于EGFR突变的患者，接受EGFR-TKI治疗相比于化疗或WBRT，可以降低CNS的进展风险。EGFR突变的初治晚期NSCLC，脑转移发生率为24%，后续即使接受EGFR-TKIs的治疗，脑转移发生率也会增加1倍。目前很多化疗药物都无法穿透血脑屏障（BBB）。临床前和临床研究均提示，第一代和第二代EGFR KTI在颅内和脑脊液中的浓度均较低。因此，对于EGFR突变的初治或经治患者，均亟需能够穿透CNS并有效控制CNS的EGFR-TKIs。

奥希替尼是一个具有CNS活性的三代EGFR TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变。临床前研究显示出其可以显著穿透血脑屏障。来自全球两项II期临床研究中，50例T790M突变并合并CNS转移患者的汇总分析显示，奥希替尼治疗CNS转移的ORR为54%，DCR为92%。在III期AURA3研究中，奥希替尼对比含铂双药化疗用于T790M阳性的患者，显著延长PFS，包括CNS转移的各既定亚组分析均观察到一致的疗效。本次报道AURA3研究中基线合并CNS转移患者接受奥希替尼治疗的疗效，疗效由神经放射学的独立评估委员会（BICR）评估。

方法

CNS疗效评估是AURA3研究设计时既定的评估，所有入组患者基线时若确定或怀疑合并CNS转移，需进行头颅MRI或CT扫描。对于合并CNS转移的患者，在治疗过程中每6周进行1次疗效评价直至疾病进展。根据脑转移灶是否可测量将研究人群细分为：CNS全分析集（cFAS）--至少有≥1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者；CNS可评估疗效集（cEFR）--仅包括≥1个可测量中枢神经系统转移灶的患者。主要研究终点为神经放射学BICR评估的CNS ORR，次要研究终点包括CNS DOR，CNS PFS和CNS肿瘤缩小。CNS疗效评估采用RECIST 1.1标准。

结果

在AURA3入组的419例患者中，伴有CNS转移的患者116例（占28%，cFAS：奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为75和41例），其中可评估疗效集患者46例（占11%，CEFR：奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为30和16例），入组患者流程图见下图1。在cFAS中，两组患者的基线特征均衡，且与AURA3研究的总体人群相似。既往接受过脑放疗的患者，奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为37%和49%。

图1. 研究入组流程图

CNS疗效评估

在cEFR集中，奥希替尼组CNS 的ORR为70％（21/30，95%CI：51-85%），培美曲塞铂类组为31％（5/16，95%CI：11-59%），比值比（OR）为5.13; 95％CI：1.44-20.64; P= 0.015。奥希替尼组分别有2例（7%）和19例（63%）患者取得CR或PR，而培美曲塞铂类组分别为1例（6%）和4例（25%），总结见下表2。在cFAS中，奥希替尼组CNS 的ORR为40％（30/75，95%CI：29-52%），培美曲塞铂类组为17％（7/41，95%CI：7-32%），OR 3.24; 95% CI：1.33-8.81; P = 0.014。在cFAS和cEFR中，奥希替尼组CNS的中位DoR均为8.9个月（95% CI ：4.3-NC），化疗组均为5.7个月（95％CI ：NC-NC），见表2。

表2. 奥希替尼对比培美曲塞铂类患者的NCS疗效

在cEFR中，CNS DCR奥希替尼组为93%（28/30，95% CI 78%-99%），培美曲塞铂类组为63%（10/16，95%CI 35%-85%）。对比随机6个月内接受过脑放疗 vs 未接受过脑放疗或放疗时间>6个月的患者，接受奥希替尼治疗的ORR分别为64%（cFAS，9/14，95%CI：35%-87%）和34%（21/61，95%CI：23%-48%），见表3.

表3. cFAS中，根据患者既往是否接受过脑放疗进行疗效分析

7例可疑合并脑膜转移的患者，根据RANO-LM标准，2例为取得影像学LM完全缓解，2例取得影像学LM部分缓解。在系统性疾病进展时，可疑合并脑膜转移的患者未报道CNS进展，提示患者的CNS进展控制良好。自基线开始的最佳CNS靶病灶缩小，奥希替尼组和培美曲塞铂类组的缩小中位数分别为43%和16%，见下图2.

图2. 自基线开始的最佳靶病灶缩小

CNS和系统性疗效的一致性分析

在cFAS中，CNS ORR和系统性ORR的一致性，奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为71%和51%。在奥希替尼组中，51%取得系统性缓解的患者同样取得CNS缓解；而化疗组中此比例为31%。

CNS OFS和CNS进展风险分析

在cFAS中， CNS中位PFS，奥希替尼组显著优于培美曲塞铂类组，分别为11.7m vs. 5.6 m，HR= 0.32; 95％CI：0.15-0.69，P= 0.004。6个月和12个月的CNS无进展风险，奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为75%和43% vs 45%和17%，见下图3. 总体而言，奥希替尼对比培美曲塞铂类组CNS进展事件率显著更低，16% vs 32%；且CNS新发病灶数更少，11% vs 22%。基于竞争风险缝隙，3个月观察到CNS进展事件的缝隙，奥希替尼对比培美曲塞铂类组分别为2.7% vs 8.2%；6个月两组分别为11.5% vs 28.2%，见下图3.

图3. A. CNS PFS对比；B. CNS累积进展风险对比

结论和点评

与系统性治疗的疗效一致，在基线伴有CNS转移的T790M突变患者中，相对比于化疗，奥希替尼显示出更卓越的CNS疗效，显著延长CNS转移患者的PFS，具有更高的 CNS ORR。结合既往II期研究和本次III期研究的数据，充分证实了在一线EGFR TKI治疗进展伴有CNS转移的T790M阳性患者中，奥希替尼可以有效取得卓越和持久的疗效，满足这类既往未被满足的临床需求。

参考文献

CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3). Published at jco.org on July 30, 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-Grace

2018年07月31日

洪永贵

安阳市肿瘤医院 | 内科

BRAIN研究（关于埃克替尼）也是吴一龙教授团队的治疗肺癌脑转移的