在上一篇报道中，我们详细介绍了今年世界肺癌大会（The World Conference of Lung Cancer, WCLC）由上海市肺科医院周彩存教授团队完成的12项研究中的前6项，本次报道将第7-12项内容翻译如下，以读飨者。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
国际肺癌研究联合会（IASLC）教育委员会委员
国际肺癌研究联合会（IASLC）控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
Title：EGFR-Targeted Therapy Alters the Tumor Microenvironment In EGFR-Driven Lung Tumors: Rationale for Combination Therapies
第一作者：贾怡君
背景
携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对靶向EGFR-TKI显示出明显的临床获益。然而，这些患者最终会产生耐药。随着针对PD-1 / PD-L1途径的免疫检查点抑制剂在肺癌中的应用，人们开始关注开发在靶向治疗的基础上可以利用此类免疫治疗的联合疗法。因此，我们研究EGFR-TKIs如何改变EGFR驱动的肺肿瘤免疫微环境并进一步探讨影响这种联合治疗效果的因素。
方法
我们分别研究了第一代TKI吉非替尼和第三代TKI奥西替尼对EGFRL858R和EGFR19DEL / T790M驱动的肺肿瘤小鼠的抗肿瘤作用。采用流式细胞术和免疫组化法对不同处理组动物体内肿瘤免疫微环境的变化进行动态检测。
结果
在用吉非替尼或奥西替尼治疗后，我们发现EGFRL858R突变的肺腺癌小鼠肿瘤明显缩小。然而，携带 EGFR19DEL / T790M基因的肿瘤的小鼠对吉非替尼治疗没有反应，但第三代TKI奥西替尼治疗后肿瘤明显缩小。我们在整个治疗过程中看到CD11b +的髓系来源细胞和CD3 +淋巴细胞的浸润明显增加。我们进一步分析了CD11b +骨髓细胞和CD3 +淋巴细胞的亚群。结果显示EGFR-TKIs可通过增加CD8 + T细胞浸润，激活树突状细胞，消除Foxp3 + Tregs并在早期抑制M2巨噬细胞极化来产生抗肿瘤活性。然而，随着治疗的进行，这些可能对联合PD-L1/PD-1抑制剂有益的免疫反应逐渐消失。另一方面单核系MDSC的水平在经历敏感的EGFR-TKIs治疗后持续升高。
结论
我们的研究结果通过体内实验提供了对EGFR-TKI免疫应答的新见解，并为EGFR-TKI和免疫疗法的联合治疗提供了的理论基础。
TITLE: Comprehensive Analysis of Treatment Response and Progression Pattern in Chinese Patients with Different ALK Fusion-Variants
第一作者：乔梦
背景
在中国，对于ALK阳性的肺癌患者，治疗策略主要为靶向治疗或化疗。然而对于同一种治疗方式的治疗疗效，个体差异较大。本研究意在探索不同ALK融合亚型对于两种治疗方式的治疗疗效和进展模式的区别。
方法
回顾性分析2013年1月至2017年7月共135例有完整随访记录的ALK阳性患者并通过一代测序的方法进行ALK融合亚型鉴定。
结果
最常见的ALK融合亚型是variant 1,其次是variant 3a/b。Variant 1和非variant 1患者，无论一线接受化疗还是靶向治疗，PFS都无显著差异；但是对于基线存在脑转移的患者，ALK variant 1融合亚型患者疗效较差。当分析进展模式时发现：ALK variant 1融合亚型的患者，接受克唑替尼治疗后脑部病灶进展的发生率显著高于化疗；而对于ALK 非variant1融合亚型的患者，接受化疗后骨进展的发生率显著高于克唑替尼。
结论
对于存在ALK variant 1融合亚型同时伴有脑转移的初诊肺癌患者对于一线治疗疗效较差。不同融合亚型在化疗/克唑替尼治疗后的进展模式有显著差别。
Smad4 Mutation Confers Acquired Neuroendocrine Phenotype in Transformation of Lung Adenocarcinoma to Small Cell Lung Cancer
第一作者：张洁
背景
晚期EGFR突变的肺腺癌患者发生小细胞肺癌转化是EGFR-TKI获得性耐药的常见机制之一，但是其具体分子机制尚未阐明。
方法
我们分别对含有小细胞肺癌成分的肺腺癌组织标本进行配对测序，对比小细胞肺癌成分和肺腺癌成分的基因组差异。随后，我们通过CRISPR/Cas9技术敲出靶基因，观察其对典型神经内分泌肿瘤标志物表达的影响。
结果
SMAD4基因在三分之二的样本中发现与小细胞肺癌成分的存在有关系。但在飞肺腺癌细胞系HCC827细胞中敲出SMAD4基因，可以发现细胞系神经内分泌肿瘤标志物表达显著上调。
结论
SMAD4可能通过促进获得性神经内分泌表型促进肺腺癌发生小细胞肺癌表型转化。
TITLE: Serum microRNAs panel improving the diagnosis accuracy in lung cancer presenting with GGNs /solid nodules
第一作者：何雅億
背景
微RNA可用于肺癌的早期诊断。我们研究旨在明确血微RNA谱（hsa−miR−199a−3p，hsa−miR−148a−3p，hsa−miR−210−3p，hsa−miR−378d 和 hsa−miR−138−5p）协助GGN/结节表现肺癌的诊断。
方法
369位CT发现肺部GGN/结节患者入组该研究。274位患者为恶性或者交界性肿瘤，122例为良性肿瘤患者。所有患者收集血液样本。使用RT-PCR检测患者血miRNA谱。
结果
微RNA谱敏感性34.0%，特异性90.2%。浸润性肺腺癌患者，微RNA谱敏感性44.7%。肺部GGN/结节胸部CT的错误率33.1%。微RNA谱结合CT，诊断错误率降低至3.2%。
结论
微RNA谱结合CT，可以降低肺部GGN/结节诊断错误率。
TITLE: Antibiotics attenuate the clinical benefit of anti-PD-(L)1 immunotherapies in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer
第一作者：赵沙
背景
以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂治疗改变了晚期NSCLC的治疗策略，但多数患者未能从中获益。既往研究证实肠道微生物菌群在调控肿瘤对免疫治疗应答中起关键作用，提示抗生素（ATB）可影响患者接受抗PD-(L)1治疗的疗效。而ATB使用与NSCLC患者接受抗PD-(L)1免疫治疗疗效的相关性有待进一步研究。
方法
本研究纳入了上海市肺科医院所有接受抗PD-（L）1 治疗的晚期NSCLC患者，并收集所有患者的临床病理特征、疗效应答和ATB使用情况。首次接受免疫治疗前后30天内使用过ATB的患者定义为ATB使用组。
结果
共109例NSCLC患者接受抗PD-（L）1治疗并接受了疗效评估。其中65例接受单药治疗，44例接受联合治疗。20例（18.3％）被归类为ATB使用组。最常用的ATB是β-内酰胺抑制剂、氟喹诺酮和大环内酯类。在ATB使用组和未使用组客观反应率分别为15.0%和22.5％。ATB使用组无进展生存期较短（p <0.001），且更易出现原发进展（p = 0.087）。两组的总生存期（p = 0.74）相似，但ATB使用与抗PD-(L)1免疫治疗开始至死亡的时间缩短相关（p = 0.002）。在多变量分析中，ATB使用与接受抗PD-(L)1免疫治疗后较差的ORR相关。
ATB的使用与抗PD-(L)1免疫治疗疗效降低相关。仍需更全面地了解肠道微生物组与ATB之间的相互作用。
Title：Larger Tumor had lower EGFR-Mutant Abundance and Indicated Shortened PFS in Advanced NSCLC Patients Treated with First-Line EGFR-TKI
第一作者：潘莹莹
背景
肿瘤大小对EGFR-TKI治疗反应的影响仍不清楚。
方法
选择291例EGFR突变型非小细胞肺癌接受一线EGFR-TKI治疗的患者。根据RECIST标准1.1，基于高分辨率计算机断层扫描评估最大肿瘤直径， ARMS plus用于定量评估EGFR突变的丰度。研究了响应深度，EGFR突变的丰度和肿瘤大小之间的关联。
结果
患者分为3组：≤3cm组（n = 109），3-5cm组（n = 121）和> 5cm组（n = 61）。中位PFS在≤3cm组和3-5cm组显着长于> 5cm组（10.8对10.5与7.1个月，P <0.001）。在外显子19缺失和L858R突变的患者中观察到类似的结果。在客观反应方面，这三组之间没有显著差异（60.6％对59.5％对54.1％，P = 405）和疾病控制率（93.6％对91.7％对91.8％，P = 0.832）。这三组的反应深度相似，与PFS无关（缩小> 50％与缩小26-50％对比缩小1-25％对比无变化：10.3对比10.7对比9.2对1.9个月，P <0.001） 。有趣的是，较大肿瘤大小（> 5cm）的EGFR突变体丰度低于较小的（≤5cm）（平均值±SD：30.5％±29.5％对45.8％±43.1％，P = 0.08）。多因素分析显示肿瘤大小是PFS的独立预测因素（HR：1.351，P = 0.001），以及年龄（HR：0.718, P = 0.028）。
结论
较大肿瘤（> 5cm）存在肿瘤内异质性，EGFR突变丰度较低，导致一线EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者PFS缩短。
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