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NICE:选择性的推荐奥拉帕尼治疗BRCA阳性卵巢癌

2016年02月10日

2016年1月27日，国家卫生与临床优化研究组（NICE）发布的指南推荐奥拉帕尼治疗复发的、铂类敏感的卵巢癌，输卵管癌或携带BRCA1或BRCA2突变以及铂类为主化疗发生缓解的卵巢/输卵管癌症患者。奥拉帕尼仅推荐用于已接受三个及以上疗程的铂类为主的化疗的患者，同时如果奥拉帕尼治疗持续15个月及以上，则治疗费用由公司支付。

NICE是以单一技术评估的标准评价奥拉帕尼的。阿斯利康向其提供了由谢菲尔德大学卫生与相关研究学院（ScHARR）的一个独立研究证据审查小组审查过的奥沙利铂的临床和成本效益证据。独立评审委员会为更新指南进行了3次会议，临床专家、患者专家以及公司代表参加了这几次会议。

关键证据来自于Jonathan Ledermann团队进行的国际性多中心双盲随机安慰剂对照试验。该试验纳入了265位铂类敏感的卵巢上皮癌（包括输卵管癌和腹膜癌）患者。奥拉帕尼在全部患者中和BRCA突变（BRCAm）亚组中均统计学显著的改善了研究的主要终点患者的无进展生存（PFS）。在全部患者中，奥拉帕尼组中位PFS为8.4个月，安慰剂组为4.8个月（危险比HR=0.35，95%CI 0.25-0.49，P<0.001）。BRCAm亚组中，奥拉帕尼组中位PFS为11.2个月，安慰剂组为4.8个月（HR=0.18，95%CI 0.10-0.31，P<0.0001）。总生存（OS）数据尚不成熟，亚组间也未表现出统计学显著差异。然而排除了安慰剂组中发生进展后接受PARP抑制剂的患者之后，BRCAm亚组中奥拉帕尼组的中位OS比安慰剂组改善了8.3个月（死亡HR=0.52，95%CI 0.28-0.97，P=0.039）。

委员会审核了临床有效性的证据后认为奥拉帕尼在整个试验人群以及BRCAm亚组中均改善了患者的PFS。委员会也接受了关于奥拉帕尼特别对BRCAm亚组有效的生物学合理性解释。委员会同时认为由于OS数据尚不成熟，且一些患者后续使用了PARP抑制剂，因此奥拉帕尼延长OS的程度尚不明确。

公司向委员会提交了基于4个健康情况的经济学模型，在BRCA突变阳性、铂类敏感、复发的卵巢癌患者中将奥拉帕尼与日常监控进行了比较。模型排除了BRCA突变检测的费用，将第一次后续治疗和第二次后续治疗时间作为评估OS的数据。增加的成本收益比为£49 826每增加1质量调整生命年（QALY），基于概率增加的成本收益比为£49 146每增加1QALY。所有分析均包括了患者接入方案。

委员会考虑了成本收益证据，同时Ledermann团队的研究中尽管以PFS作为主要终点来评估研究中的临床获益，但是该研究的PFS数据并未纳入模型中，为此委员会表示忧虑。此外，来自该研究的总生存数据也没有直接纳入成本收益分析中。委员会认为用来估计OS的中期结果，必须处于这些结果与OS具有相关性的假设中，然而这个假设可能并不足够强。委员会认为更常规的做法应该是对OS数据直接进行曲线拟合，并对安慰剂组中接受PARP抑制剂的患者数据进行校正或转换。委员会同时相信由公司提交的增加的成本收益比可能是被低估的，因为公司对奥拉帕尼建立的评估模型高于研究结果。委员会质疑成本收益分析中并未纳入确认患者非遗传性（体细胞）突变的检测费用，而该检测目前并不在国家卫生服务（NHS）保险中。最后委员会的结论是最真实的增加的成本收益比可能比NHS资源给出的成本收益范围（即£20 000–30 000每增加1QALY）要高出很多。

作为回应，在第二次会议时公司给出了进一步的证据，包括2个评估接受三线及以上铂类为主化疗的患者接受奥拉帕尼的成本收益模型。这些模型具有之前4个健康情况结构以及一个更标准的，3种健康情况的分区生存模型。这些模型里加入了费用降低方案和一个修改后的患者接入方案。委员会认为这个3种健康情况的模型改善了他们进行决策的基础，因为它纳入了肿瘤大小的客观测量作为确定疾病进展的标准，同时使用了Ledermann团队研究中的OS数据。委员会最终认为使用独立拟合模型之后，最可信的增加的成本效益比为£46 600–46 800每增加1QALY。

而NICE还存在临终标准（end-of-life criteria），即当某类患者的生存期望很短，而治疗方案有可能延长这些患者的生命时，补充建议应对此予以考虑。委员会并不认为所有复发的BRCA突变阳性的铂类敏感的卵巢癌患者如果没有奥拉帕尼治疗，生存期会小于24个月。因此临终标准并不能用于全部这类患者。但是委员会认为临终标准可用于接受过三线及以上的铂类为主的化疗患者中，因为这个患者亚组接受安慰剂的总生存小于24个月，同时奥拉帕尼治疗这个亚组能使生存延长3个月以上。因此，委员会的结论是对于这个亚组，奥拉帕尼满足全部临终治疗延长生命的标准。

最终，NICE推荐奥拉帕尼可用于治疗接受过三线及以上铂类为主化疗且BRCA突变阳性的铂类敏感的复发的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者。治疗可以使用NHS资源，而治疗超过15个月后，费用则由公司支付。

来源：医脉通

原文编译自：NICE guidance on olaparib for maintenance treatment of patients with relapsed, platinum-sensitive, BRCA mutation-positive ovarian cancer. Lancet Oncol, Published Online January 27, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00062-0