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失败！JAVELIN Ovarian 100研究显示，上皮性卵巢癌一线化疗基础上加用Avelumab还不如单纯化疗

2021年08月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌每年导致全球约185000例死亡。一般诊断为卵巢癌的女性中70%以上为晚期，而卵巢癌又具有异质性，超过90%的卵巢癌为上皮性卵巢癌。晚期上皮性卵巢癌患者的标准一线治疗包括在减瘤术前或之后联合卡铂和紫杉醇进行化疗。但包括联合化疗方案在内的临床试验显示，多数卵巢癌患者对初始治疗有反应，但生存期较短，约70%的患者在3年内复发。在所有妇科肿瘤中，卵巢癌算是对免疫治疗最不敏感的瘤种。近期，Lancet Oncology发表了JAVELIN Ovarian 100研究的失败结果，显示Avelumab联合化疗用于一线治疗的疗效劣于单用化疗。该研究已基于中期分析结果而提前叫停。

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背景

PD-L1是T细胞功能的关键抑制因子，超过一半的患者卵巢肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞表达PD-L1。而肿瘤浸润淋巴细胞的存在与总生存延长相关。既往免疫检查点抑制剂单药治疗既往接受过治疗的上皮性卵巢癌患者的临床试验显示出适度的临床活性，因此研究者对免疫检查点抑制剂联合标准方案治疗上皮性卵巢癌进行了研究。
Avelumab是一种PD-L1单抗。既往包括125例接受过大量治疗耐药或难治性的上皮性卵巢癌患者Ⅰb期研究队列中，Avelumab显示出临床活性，其中有12例（12/125）患者达到客观缓解。但是在Ⅲ期JAVELIN Ovarian 200研究中，含铂药物耐药或铂难治性上皮性卵巢癌患者中，Avelumab作为单药治疗或与多柔比星脂质体（PLD）联合应用，均为显示优于PLD。JAVELIN Ovarian 100研究则在初治上皮性卵巢癌患者中比较了Avelumab联合含铂化疗后Avelumab维持治疗或化疗后Avelumab维持治疗与单独化疗的疗效与安全性。

方法

JAVELIN Ovarian 100是一项全球、开放标签、三臂、平行、随机的Ⅲ期研究，在25个国家的159家中心开展，旨在评估抗PD-L1单抗Avelumab联合化疗序贯Avelumab维持治疗、或化疗序贯Avelumab维持治疗，与单纯化疗相比的疗效和安全性。

入组标准为：年龄大于等于18岁；组织学确诊为Ⅲ~Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，既往未经治疗；适合含铂化疗；已行减瘤术或适合行新辅助化疗；ECOG PS评分0~1。

入组患者按1∶1∶1随机分为3组，治疗方案分别为：化疗（6周期；卡铂AUC 5~6 q3w，紫杉醇175 mg/m² q3w或80 mg/m² qw）序贯Avelumab维持治疗（10 mg/kg q2w），为Avelumab维持组；化疗+Avelumab（10 mg/kg q3w）序贯Avelumab维持治疗，为Avelumab联合组；化疗后仅观察，为对照组。

主要终点为独立盲法评审中心评估的无进展生存期（PFS）。安全性评估在至少接受了1剂研究治疗的患者中进行。

结果

2016年5月19日至2018年1月23日，共998例患者入组，Avelumab维持组332例，Avelumab联合组331例，对照组335例。在计划的中期分析中（数据截止日期为2018年9月7日），由于PFS分析跨越了预先指定的无效界限，研究被提前终止。

Avelumab 维持组的中位PFS为 16.8 个月[95% CI 13.5个月~不可评估（NE）]，Avelumab 联合组为 18.1个月（14.8个月 ~ NE），对照组为NE（18.2个月 ~ NE）。Avelumab 维持治疗和Avelumab 联合治疗与化疗相比的PFS的分层风险比为分别1.43（95% CI 1.05 ~ 1.95；单侧P = 0.99）和 1.14（0.83 ~ 1.56；单侧P = 0.79）。详见图1。

图1.PFS结果

最常见的 3~4 级不良事件是贫血（Avelumab 维持组21%，Avelumab 联合组 19%，对照组16%）、中性粒细胞减少症（28%、30%和26%）和中性粒细胞计数减少（15%、14%和18%）。任何级别的严重不良事件发生率分别为28%、36%和 19%。Avelumab 维持组和Avelumab 联合组各有1例发生治疗相关性死亡，原因分别是房颤和疾病进展。

结论和讨论

JAVELIN Ovarian 100研究中，两个Avelumab组改善PFS的主要终点都没有达到。在这次中期分析时，两个Avelumab组的检验统计值均跨越了预先指定的无效界值，因此研究被提前叫停。PFS的分层 HR 有利于对照组，OS数据不成熟。试验组中Avelumab联合化疗的安全性与单独化疗的安全性大致相似，严重不良事件发生率增加，某些类型的不良事件略有增加，免疫相关不良事件的发生率较低，与 Avelumab 单药治疗的已知安全性特征一致。未发现新的安全性信号。总体而言，不支持在一线治疗中使用 Avelumab。

综合来看，免疫治疗在卵巢癌一线治疗的前途还是相当不乐观。2020年发表的IMagyn050 Ⅲ期研究同样没有达到PFS终点，该研究是以PD-L1 抗体阿替利珠单抗与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合，与贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂联合进行对比。其他几项Ⅲ期临床试验正在研究免疫检查点抑制剂联合化疗、贝伐珠单抗或PARP抑制剂在晚期上皮性卵巢癌一线治疗中的活性。包括度伐利尤单抗（抗PD-L1）+化疗+贝伐珠单抗序贯度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利（PARP抑制剂）维持治疗的DUO-O研究；Dostarlimab（抗 PD-1）+化疗+尼拉帕利（PARP抑制剂）的ENGOT-OV44研究；帕博利珠单抗+化疗序贯奥拉帕利的ENGOT-OV43 研究。这些正在进行的研究有望进一步阐明免疫检查点抑制剂是否能在上皮性卵巢癌患者的一线治疗中发挥作用。

参考文献

Monk BJ, Colombo N, Oza AM, et al. Chemotherapy with or without avelumab followed by avelumab maintenance versus chemotherapy alone in patients with previously untreated epithelial ovarian cancer (JAVELIN Ovarian 100): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Aug 4:S1470-2045(21)00342-9. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00342-9. Epub ahead of print. PMID: 34363762.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-Emily

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