首页 > 文章详情

循环蛋白生物标志物组合有助于改善肺癌风险评估模型

2018年07月20日

编译：曹守波

来源：肿瘤资讯

由于目前的筛查标准存在遗漏一大部分病例的现状，迫切需要改进现有的肺癌风险评估模型。而基于一组选定的循环蛋白生物标志物建立的肺癌风险预测模型可以改善传统的肺癌风险评估模型，并有助于计算机断层扫描筛查资格的筛选，相关研究发表于近期的JAMA Oncology杂志。

背景

全国肺部筛查研究 (The National Lung Screening Trial, NLST) 结果表明，低剂量计算机断层扫描 (low-dose computed tomography, LDCT) 筛查可以降低肺癌死亡率。基于上述研究结果，美国预防服务工作组 (US Preventive Services Task Force, USPSTF) 建议对55岁至80岁的人群进行常规肺癌LDCT筛查，这类人群年吸烟超过30包，并且已经戒烟超过15年。然而，LDCT筛查会发现大量不确定的结节，并且有低于50％的偶发肺癌病例是适合做筛查的。与传统的基于吸烟史建立的风险模型相比，生物标志物可以改善肺癌风险评估，并改善目前的筛查资格标准。

既往研究表明，表面活性蛋白B的前体形式 (precursor form of surfactant protein B, Pro-SFTPB) 可以预测肺癌风险。目前而言，经证实的肺癌常用辅助诊断标志物有糖类抗原125 (cancer antigen 125, CA125)、细胞角蛋白-19片段 (cytokeratin-19 fragment, CYFRA 21-1)、癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA) 和人附睾蛋白4 (human epididymis protein 4, HE4)。然而，关于这些标志物区分后续肺癌发病人群和正常人群表现力方面的数据相对有限。本研究旨在评估这5种蛋白质生物标志物在使用预诊断样本双盲测试时对肺癌风险的预测结果。

方法

本研究选取的样本为采血后1年内确诊为肺癌的吸烟患者 (n = 108)，匹配的对照组吸烟病例来自US Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) 队列研究 (n = 216)，并且采用逻辑回归的方法根据Pro-SFTPB，CA125，CEA，HE4和CYFRA 21-1的数值建立生物标志物评分。本研究中所有参与者都会给与书面知情同意书，并且得到参与机构伦理审查委员会的批准。

生物标志物评分有助于提高肺癌病例和对照组人群的辨识度，这一结论在血液采集后1年内确诊的63例有吸烟史的肺癌人群和90例匹配的对照组人群中进行验证。通过使用灵活的参数生存模型对肺癌的累积危害进行建模，并对验证组中每位参与者的1年肺癌发生风险进行了评估。研究中采用的风险评估模型有两种：传统的基于吸烟史建立的风险模型和综合风险预测模型，后者结合了吸烟模型和生物标志物评分。模型筛选采用受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic, ROC) 进行评估，标准采用预测1年肺癌风险作为评分规则。筛选指标包括ROC曲线下面积 (area under the ROC curve, AUC)，敏感性和特异性。在使用肺癌的1年发生风险来确定筛查资格的前提下，敏感性提供了对于在某个绝对风险阈值下符合筛查条件的未来肺癌病例的分数估计。相反，特异性表示的是对来自背景人群中保持健康并且不具备筛查资格的个体分数估计。灵敏度为1.00 (或100％) 表明所有肺癌病例均符合筛查条件，而特异度为1.00 (100％) 表明所有受试者均保持健康并且不符合筛查条件。

结果

在63名有吸烟史的肺癌患者和90名匹配的对照组人群 (68.6%为男性，年龄均值±标准差，57.7±7.7岁) 的验证研究中，吸烟模型预测结果显示，对于一例60岁、年吸烟在30包以上的男性而言，预计在一年内接受肺癌诊断的风险为0.37％，结果可见于图1。相比之下，使用综合风险预测模型估计同一人的1年风险为0.07％，而在假设生物标志物分数分别等于第一和第四四分位分组平均值的前提下，这一数字为1.56％。吸烟和综合风险预测模型评估验证组中每位参与者的1年肺癌风险如图2所示。与吸烟模型相比，综合风险预测模型中1年风险中位数估计值从0.27％ (四分位数区间[IQR]，0.14％-0.50％) 增加到0.45％ (IQR，0.18％-1.5％)，而对照组从0.12％ (IQR，0.05％-0.21％) 下降到0.04％ (IQR，0.015％-0.17％)。

图1

图2

吸烟模型和综合风险预测模型的AUC分别为0.73 (95％CI，0.64-0.82) 和0.83 (95％CI，0.76-0.90) (P=0.003)，结果如图3A所示。综合模型的AUC始终高于同等水平的吸烟模型。USPSTF筛查标准的总体特异性为0.83，而综合风险预测模型和吸烟模型产生的灵敏度分别为0.63 (95％CI，0.49-0.76) 和0.43 (95％CI，0.23-0.65)。类似的，USPSTF筛查标准的总体灵敏度为0.42，而综合风险预测模型和吸烟模型的特异度分别为0.95 (95％CI，0.85-0.99) 和0.86 (95％CI，0.72-0.94)。此外，研究还发现，综合风险预测模型 (AUC，0.80; 95％CI，0.75-0.85) 相对于吸烟模型 (AUC，0.73; 95％CI，0.68-0.79) 的AUC改善在诊断抽血后长达2年的病例时更为适合。

图3

结论和讨论

本研究是第一个采用多个组合开发血液生物标志物评分，并使用来自其他独立队列的预诊断样本进行外部验证的研究。相比于传统的基于吸烟建立的风险预测模型，整合4种循环蛋白组成的生物标志物评分信息可以显著改善未来肺癌病例与对照组的辨识度。在本研究中，根据USPSTF标准，62例肺癌病例中的26例 (42％，相当于0.42的敏感度) 符合LDCT筛查。在使用生物标志物评分和吸烟信息进行评估时，在不增加对照组人群数量的情况下 (不降低特异性)，可以识别63个病例中有40个 (63％，对应于0.63的敏感性) 符合LDCT筛查。进一步研究表明，生物标记物评分可以在不影响未来肺癌病例识别 (敏感性) 的前提下，减少对对照组中不会发生肺癌人群的筛查 (假阳性)，由原来的17% (15/90) 到5% (4/90)。在评估的不同水平始终都可以观察到灵敏度和特异性的改善。另外，研究还发现，生物标志物评分所提供的筛选改善在抽血一年后更为适合，这也表明在筛查计划中可能需要进行年度生物标志物测试。

综上所述，本研究初步证实了循环生物标志物有助于改善当前的肺癌风险评估模型，并且显著提高了LDCT筛查的现行标准。

参考文献

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2687371

责任编辑：肿瘤资讯-Grace