多原发癌(MPC)是指人体的同一器官、成对器官，同一系统不同部位、不同系统的器官发生两个或两个以上彼此无关系的原发癌。多原发癌(MPC) 在临床较为罕见，临床上应该如何诊治多原发癌？来自云南省第一人民医院肝胆外科的陈业盛教授分享了一例原发肝癌+原发肺癌的多原发癌患者的诊治过程。
云南省第一人民医院 肝胆外科
工作以来开展新技术2项。主持科研课题4项，参与科研课题8项。发表学术论文多篇，其中SCI收录5篇。
美国腹腔镜内镜外科医师协会（SLS）会员
欧洲腔镜外科医师协会（EAES）会员
国际肝胆胰协会（IHPBA）会员
全国肝胆病咨询梯队专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
中国抗癌协会肝癌专业委员会会员
云南省抗癌协会会员
专业特长和研究方向：
原发性肝癌术后复发和转移的分子机制及靶向治疗的研究
高通量测序技术在原发性肝癌中的应用
单孔腹腔镜技术在肝胆胰外科中的应用
患者信息
女，33岁，已婚，既往史无特殊。因发现“左肝占位”而至云南省第一人民医院就医，后经诊断为多原发癌患者。2017年4月，因出现皮肤、眼球黄染，伴皮肤瘙痒6天，诊断为梗阻性黄疸，再次于云南省第一人民医院肝胆外科进行治疗。
既往病史
患者于2016年6月在附二院、省一院查出左肝占位性病变（图1）。
图1 术前腹部CT平扫图像 左肝内叶低密度占位性病变
之后患者于2016年12月在华西医院就医，考虑为左肝和右肾占位性病变（图2）并进行第一次手术治疗，手术名称：左半肝切除术+胆囊切除术+门静脉修补术+右肾切除术。术后进行化疗一次（具体方案不详）。
图2 术前腹部CT平扫图像示双肾
结合组织学及免疫组化结果分析，结果符合中~低分化腺癌。因肾源性标记Pax2、Pax8、CA9及泌尿上皮标记gata3均呈阴性表达，故更倾向肝癌原发。
另外，肝脏多处微血管内查见癌栓，并可见卫星癌灶。周围肝组织汇管区少量炎细胞浸润，纤维组织轻度增生。右肾癌累及神经丛，微血管内查见癌栓。右侧输尿管残端未查见癌累及。
2017年3月，患者又在云南省肿瘤医院查出左肺上叶占位性病变（图3）并进行一次化疗（具体方案不详）。
图3 术前胸部CT平扫图像 左肺上叶低密度占位
诊疗过程
患者于2017年4月收治入云南省第一人民医院肝胆外科。结合患者病史及影像学诊断资料（图4、5、6），诊断该患者为多原发癌，院内MDT多学科综合诊疗后为其确定了“以手术为主的综合治疗”的治疗方案。
图4 腹部MRI
图5 腹部CT：PTCD术后
图6 腹部CT：肝内单管扩张，尤以左肝内胆管扩张明显
2017年4月，对患者进行了胆总管PTCD经皮肝穿刺胆道引流，帮助患者减轻黄疸症状，并改善全身情况。
2017年5月，再次对患者进行手术，并放入胆管支撑管-Habib双极射频消融导管。
图7 术中行Habib 双极胆道射频消融
考虑到患者前期采用传统手术和化疗方案，短期内多处脏器复发，疗效欠佳，故对患者进行了基因检测（采用泛生子的全面509基因检测）。
通过基因检测，在患者的肝癌样本中检测到了肺癌中常见的ALK基因重排，匹配到靶向药克唑替尼（图7）。在服用靶向药克唑替尼胶囊后，患者病情至今无进展。
图8 基因检测结果
讨论
基因检测和靶向药物：
以基因检测和分子靶向药物为代表的“诊”和“疗”两条路径，一直是肿瘤精准医疗领域的研究热点。通过检测融合基因、基因拷贝变异、染色体结构变异及病毒整合位点，来指导靶向药物的选择和应用。同时，通过大量临床应用数据的积累，还可协助我们找到更多的靶点，研发更多的治疗手段。流行病学研究数据显示（图8），基因检测和分子靶向药物的“珠联璧合”，使得癌症患者五年生存率有明显增高趋势，肝脏肿瘤领域亦趋势相符。
图9 2003-2015年中国癌症生存率的变化
本案例为同时性多发原位癌，采用了泛生子的全面509基因检测，结果发现肝癌高频突变基因TP53、CTNNB1 及相关通路基因正常，却检出 CREBBP 发生无义突变及肺癌中常见的 ALK 基因重排。通过对基因检测结果分析，发现该患者肝癌的发生可能与Chromatin modifiers通路及 ALK 基因融合突变相关。
ALK 基因融合突变(图9)在肝癌中较为罕见，因此推测患者可能由于ALK 基因融合导致下游通路激活促进肿瘤生长、分化。FDA已批准多靶点ALK激酶抑制剂克唑替尼用于 ALK 基因重排非小细胞肺癌的治疗，对非小细胞肺癌患者客观有效率（ORR）高达60%，可显著延长患者中位无进展生存期（PFS）。虽然 ALK 基因融合在肝癌中的药物敏感性关系尚不明确，但是患者携带的 EML4-ALK 融合基因明确可激活其下游通路促进肿瘤生长，提示克唑替尼可能是潜在获益药物。CREBBP 突变相关靶向药HDAC抑制剂贝利司他获批用于外周T细胞淋巴瘤，用于治疗肝癌的研究处于1/2临床试验阶段，效果未明，治疗携带 CREBBP 突变的肿瘤均处于临床试验阶段。最终专家根据患者基因检测结果，选用了ALK激酶抑制剂克唑替尼为患者进一步治疗的靶向药。服用克唑替尼胶囊后，患者病情被有效控制至今无进展。
图10 ALK基因变异与多种肿瘤相关
随着肿瘤分子生物学和基因组学的不断突破，利用分子检测技术进行MPC致病机理及其临床诊疗的研究和探索，有望成为攻克MPC的新方向。
知识小贴士
多原发癌(MPC)是指人体的同一器官、成对器官，同一系统不同部位、不同系统的器官发生两个或两个以上彼此无关系的原发癌，该病患者在临床较罕见。流行病学数据显示，国外，MPC约占单原发癌的1.0-10.7%；国内，MPC约占单原发癌的0.46-4.1%。多原发癌以出现时间的先后分为两种：发生间隔在6个月内称为同时性多原发癌(synchronous carcinoma，SC)，超过6个月的称为异时性多原发癌(metachronous carcinoma，MC)。MPC的发生机制目前尚不明确，其最终形成是一个多因素、多步骤、多基因的过程。
ALK 基因编码受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，ALK 存在于多种肿瘤中，是强力致癌驱动基因。EML4属于棘皮动物微管相关类蛋白家族。EML4-ALK 融合基因是不依赖配体的肿瘤驱动基因，主要出现在不吸烟或少吸烟的年轻肺腺癌患者，该融合基因可激活RAS/MAPK、PI3K和JAK/STAT3等信号通路，促进肿瘤的生长、增殖、分化和存活。
CREBBP 基因编码蛋白在调控细胞生长、分化和肿瘤抑制方面发挥重要作用，CREBBP 突变影响组蛋白乙酰化修饰和转录调控。CREBBP 为无义突变，未被COSMIC收录，但无义突变会产生截短的蛋白产物，可能影响蛋白功能。对患者进一步的治疗可以从这两个突变点寻找靶点。
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