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KRAS突变肺腺癌患者产生原发性耐药的一个主要原因：STK11/LKB1突变

2018年06月04日

编译：张小顾

来源：TumorTalk

KRAS基因是肺腺癌中的一个很重要的驱动基因，在西方人群中的突变率为25%^[1]，在中国人群中的突变率为8.3%^[2]。虽然KRAS基因在肺癌中的突变率较高，但可惜的是一直没有有效的针对KRAS原位靶点的药物，其治疗方式只能从其下游分子靶标着手。

然而，不像具有EGFR或ALK突变的NSCLC接受靶向治疗可获得60-80%的ORR，接受下游靶标的MEK和PI3K/AKT抑制剂治疗的ORR只有不到20%。这说明与EGFR等驱动基因相比，KRAS突变的肿瘤具有更丰富的分子多样性。

Ferdinandos Skoulidis等^[3]的研究显示：基因共突变（Co-occurring genetic events）是导致KRAS突变肺腺癌（ KRAS-mutant LUAC）生物学异质性的主要原因。研究者通过对早期和化疗复发的肺腺癌患者的基于基因组、转录组、蛋白组学数据的综合分析，确定了KRAS突变肺腺癌患者的三个主要共突变亚组：

KL亚组（ STK11/LKB1 和KRAS共突变）

KP亚组（TP53 和KRAS共突变）

KC亚组（CDKN2A/B 和KRAS共突变）。其中KL和KP居多。

先来了解一下STK11/LKB1：其编码一个丝氨酸苏氨酸激酶，通过AMPK信号通路及12个AMPK相关激酶调节细胞代谢，能量内稳定，细胞生长等；STK11/LKB1在肺腺癌中的突变率为16.7%，与KRAS共突变率为25.4%；STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活与“冷”的肿瘤免疫环境有关，不论在人类肿瘤还是基因工程小鼠模型中都伴随着浸润性细胞毒性 CD8+ T淋巴细胞的降低^[4-7]。

Ferdinandos Skoulidis在另一篇文章中^[8]研究了KL，KP和 K-only （只有KRAS突变）亚组接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的效果，发现：KL、KP、K-only接受免疫治疗的ORR分别为7.4%、35.7%、28.6%；并且KL组的PFS及OS要显著低于KRAS突变-STK11/LKB1野生类型（KP和K-only）的PFS和OS，如下图所示：

鉴于KL亚组较差的免疫治疗结果，Ferdinandos进一步研究了STK11/LKB1与PD-L1和TMB的关系发现：STK11/LKB1突变常见于中高TMB和PD-L1阴性的肿瘤中，如下图深红色区域所示：

IHC验证结果显示STK11/LKB1突变的肿瘤具有低密度的CD3+ (P=0.0019) and CD8+(P=0.0072) T淋巴细胞。

因此，STK11/LKB1 突变能够促发非T细胞浸润（ non-T-cell-inflamed）的缺乏PD-L1表达的免疫环境。这也解释了上文中为什么带有STK11/LKB1 突变的KRAS突变患者接受免疫治疗会有差的ORR、PFS和OS。

尽管STK11/LKB1突变常见于PD-L1阴性的肿瘤中，但并不代表PD-L1表达的肿瘤中没有STK11/LKB1突变。而且研究者发现不论KRAS是否突变，STK11/LKB1基因突变与PD-L1阳性表达的NSCLC对PD-1抑制剂的原发耐药有关。PD-L1阳性表达的患者中， STK11/LKB1突变的患者接受PD-1/PD-L1治疗的 ORR 低于未突变患者的ORR（ 0% vs 34.5%, P=0.026）；

而且，STK11/LKB1突变患者的PFS和OS要显著短于未突变患者的PFS和OS：

Ferdinandos文章最后的结论是：STK11/LKB1突变是KRAS突变肺腺癌患者产生原发性耐药的一个主要原因。当然，研究者也有一个假设：STK11/LKB1突变是肺腺癌患者产生原发性耐药的一个主要原因。

这个假设有以下几个证据：1、无论KRAS状态，STK11/LKB1突变的患者相比于未突变患者有差的ORR和短的PFS及OS（如上文数据）；2、STK11/LKB1突变TMBI/H患者接受PD-1抑制剂治疗具有短的生存期（小编未在文中体现该数据，详细可见参考文献）；3、无论KRAS的状态，STK11/LKB1突变的肿瘤具有冷的免疫微环境。

参考文献

1、Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma.

2、The prevalence and prognostic significance of KRAS mutation subtypes in lung adenocarcinomas from Chinese populations.

3、Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS - mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities.

4、Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS-mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities.

5、The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour

suppression.

6、STK11/LKB1 Deficiency Promotes Neutrophil Recruitment and Proinflammatory Cytokine Production to Suppress T-cell Activity in the Lung Tumor Microenvironment.

7、Whole-exome sequencing and immune profiling of early-stage lung adenocarcinoma with fully annotated clinical follow-up.

8、STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma.

2020年07月17日

周会会

济宁市第一人民医院 | 肿瘤科

STK11/LKB1突变是KRAS突变肺腺癌患者产生原发性耐药的一个主要原因。