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免疫治疗将成为化疗的终结者？肺癌KEYNOTE-042结果公布

2018年06月07日

作者：申淑景

来源：肺癌多学科会诊

在2018年6月3日 ASCO 全体大会上，公布的LBA4（KEYNOTE-042研究）引起热议。KEYNOTE-024研究显示无驱动基因突变且TPS≥50%的NSCLC患者，一线使用帕博利珠单抗可以显著改善患者PFS（主要研究终点）及OS（次要研究终点）。在KEYNOTE-042研究中，对比了对于TPS ≥1%患者，比较帕博利珠单抗与化疗的疗效（NCT02220894）。

方法

按1:1分配到帕博利珠单抗组（200 mg Q3W ，治疗≤35周期）或化疗组（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂±培美曲塞维持（仅非鳞状细胞癌）），治疗≤6周期。按照地域（东亚vs非东亚）、ECOG评分（0 vs1）、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、TPS（≥50% vs 1-49%）进行分层。主要研究终点为TPS ≥50%，≥20%，以及≥1%患者群的OS。采用分层log-rank检验对OS差异分别进行评价。第二次中期分析时预先设定的有效性边界值分别为单侧检验P=0 .0122，0.01198，及0.01238。

结果

共有1274例患者进行了随机，每个治疗组637例。其中有599（47.0%）例患者PD-L1 TPS ≥50%，818 （64.2%）例 TPS ≥20%。

12.8个月的中位随访时间之后，有13.7%的患者继续接受帕博利珠单抗治疗，4.9%的患者继续培美曲塞维持治疗。帕博利珠单抗显著延长了患者的OS，TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77），TPS ≥1% （HR 0.81）（图表）。

3-5级药物相关不良反应帕博利珠单抗组发生率更低(17.8% vs 41.0%)。

独立数据安全监察委员会建议继续该研究以评价次要研究终点PFS。

结论

KEYNOTE-042是首个以OS为主要研究终点的临床研究，并且证实了帕博利珠单抗一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC疗效优于含铂化疗。这些数据将支持帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者的一线治疗。

讨论

从研究结果来看，PD-L1评分≥1%的患者，整体OS得到阳性结果，无论是≥50%、≥20%还是≥1%，OS均显示出统计学差异。但是值得注意的是，在这项研究中，虽然是以TPS评分≥1%的患者为主，但是TPS评分≥50%的患者接近一半，因此TPS评分≥50%的患者对阳性结果的得出有较大影响。另外，TPS评分1%～49%的患者HR是0.92，并没有达到非常好的预期结果。这项研究与Keynote-024的结果类似，即TPS评分≥50%的患者似乎生存获益会更大，而TPS评分1～49%的患者生存获益并不是非常明显。

这项研究和Keynote-024研究的一点不同：后续治疗中不允许交叉。在这项研究中后续化疗组使用PD-L1单抗的人群<20%，而在Keynote-024研究中，交叉的患者更多一些。

在整体生存上，Keynote-024 研究TPS评分≥50%患者的总生存达到 30个月，但在这项研究中只有20个月，这很可能与样本量有关，这项研究的样本量是 1200多例，而Keynote-024 仅300人左右。

吴一龙教授作为KEYNOTE-024研究的的主要参与者，就这项研究的意义做出了如下点评：

1. KEYNOTE-042研究是基于KEYNOTE-024研究的进一步探索。

KEYNOTE-024研究中，pembro在PD-L1表达≥50％的NSCLC患者中单用，是优于化疗的。KEYNOTE-042研究就想再往前走一步，看是否有更多的患者能从PD-L1抑制剂单药治疗中获益。

主要目标是探索在PD-L1表达≥1％的患者能否获益，但是为了更多把握，根据患者的PD-L1表达水平进行了TPS分组。TPS≥50％组是为了进一步确定KEYNOTE-024研究的结果，再继续看TPS≥20％和≥1％亚组的情况如何。

总体来看，研究统计学上达到了预期的目标。我们看到，每一个层级都有很好的效果，无论TPS是≥50％、≥20％，还是≥1％，都有获益。PD-L1表达≥1％的病人都能够从pembro单药治疗获益，这是研究最成功的地方。

但是我们把TPS1~49%和50%以上的分开，就看到能得到获益的主要还是PD-L1表达≥50％的患者。

因此，根据这个结果，我们可以说KEYNOTE-042研究总体上是成功的，但特别获益的是PD-L1表达≥50％的人群。研究进一步确认后，对于这部分人群，我们以后进行免疫单药治疗就足够了。

2. “去化疗时代”是否已经到来？

仅仅通过这个研究，我们现在还不敢下“去化疗时代”这个结论。我们只能说，以后单用化疗是行不通的。现在的研究表明，不管是免疫联合化疗，还是免疫单药治疗，都优于化疗。对于非小细胞肺癌，化疗一枝独秀的时代已经成为了过去式。