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JCO I PD-1抑制剂治疗广泛期小细胞肺癌初显成效 I 崔久嵬教授点评

2018年03月24日

作者： CSCO-IO

来源：IO治疗时讯

小细胞肺癌（SCLC）占肺癌总体发病率13%-15%，预后差，中位总生存期（OS）仅8-12个月，2年OS率约5%。尽管一线含铂方案化疗的治疗反应率高达50%-80%，但很快会出现进展。目前二线治疗药物拓普替康的单药反应率仅有15%-20%，且疗效持续时间短。多年以来，SCLC一直缺乏有效的治疗手段，靶向药物治疗SCLC的临床试验也均以失败告终。探索新的SCLC治疗方案是目前迫切需要攻破的难题。2017年， KEYNOTE-028研究公布结果，显示PD-1抗体pembrolizumab单药治疗标准化疗失败或不能接受标准化疗的广泛期SCLC患者，客观缓解率（ORR）达33.3%，中位反应持续时间（DOR）19.4个月，为SCLC患者提供了一项新选择。本期邀请到吉林大学第一医院崔久嵬教授对该项研究进行点评。

研究目的

Pembrolizumab是一种抗PD-1的人源化单克隆抗体。KEYNOTE-028是一项开放标签、Ib期多队列研究，旨在探讨pembrolizumab治疗PD-L1表达阳性肿瘤的有效性和安全性（注册号：NCT02054806）。

研究方法

该研究入组标准化疗失败或不能接受标准化疗的广泛期SCLC患者，接受10mg/kg，每2周1次的pembrolizumab治疗，观察持续24个月或肿瘤进展或发生不可耐受的毒性反应。采用DAKO 22C3 抗体免疫组化法检测PD-L1表达情况，PD-L1表达阳性定义为肿瘤和炎症细胞的细胞膜PD-L1表达≥1%或基质中检测到PD-L1染色阳性（试验设计如图1）。主要研究终点为药物的安全性、耐受性和ORR，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、OS和DOR。

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研究结果

本研究共纳入24例PD-L1表达阳性的SCLC患者，所有患者至少接受了1个疗程pembrolizumab治疗。截至数据分析日期（2016年6月20日），中位随访时间为9.8个月（0.5-24个月）。24例患者均发生不良事件，最常见的不良事件包括虚弱（7例）、疲乏（7例）、咳嗽（6例）；2例患者发生3-5级治疗相关不良事件。疗效方面，ORR为33.3%（95% CI：16-55%），包括1例完全缓解和7例部分缓解。

研究结论

在经治的PD-L1表达阳性的SCLC患者中，pembrolizumab的安全性与既往报道的在其它肿瘤中的数据一致，同时表现出明确的抗肿瘤活性。

专家点评

点评专家：崔久嵬

崔久嵬

教授

吉林大学第一医院肿瘤中心副主任/肿瘤科主任。
现为中国抗癌协会（CACA）青年理事会副理事长、CACA营养与支持委员会肿瘤免疫营养学组组长、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO免疫治疗专家委员会委员、中国研究型医院学会生物治疗委员会副主任委员、中国研究型医院学会分子诊断委员会副主任委员、中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委。

崔久嵬教授点评：

一、免疫检查点抑制剂为SCLC治疗再添新证据

Pembrolizumab治疗SCLC获得较好的缓解率，反应持续时间长久。多年以来，SCLC一直缺乏有效的治疗手段，由于缺乏明确的驱动基因，其对靶向药物治疗也不敏感。尽管免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中取得良好疗效，但免疫治疗最初在SCLC中的尝试并不顺利，如抗CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于SCLC患者标准化疗后维持治疗的尝试以失败告终。

在CheckMate 032研究中，nivolumab单药或联合ipilimumab治疗进展期SCLC患者，明显提高了ORR（从单药的11%提升至23%），但不良反应也显著增加。NCCN指南推荐如果SCLC患者初次化疗效果差，则倾向于直接进入临床试验寻求新的治疗方法，nivolumab+ipilimumab的免疫治疗组合也在2017年V2版本更新为2A类推荐新药，在2018年更新的指南中仍得以保留。

KEYNOTE-028研究中，pembrolizumab治疗SCLC的ORR为33.3%，优于拓普替康的15%-20%，而且肿瘤反应快速持久，中位反应时间2个月（1.7-3.7个月），中位DOR为19.4个月（3.6-20.0个月）。截至数据分析日期，有3名患者仍有持续的治疗反应，这同化疗反应持续时间短形成鲜明对比。

中位PFS为1.9个月（95% CI，1.7-5.9个月），6个月和12个月PFS率分别为28.6%和23.8%。中位OS为9.7个月（95% CI，4.1个月-未达到），6个月和12个月OS率分别为66.0%和37.7% （见表3）。与CheckMate 032研究的数据相比，pembrolizumab单药治疗经治的SCLC疗效并不亚于联合用药。

这些结果无疑为SCLC患者带来新的选择和希望，也拓宽了免疫治疗在SCLC患者中的应用范围。尽管研究带来了鼓舞人心的结果，但KEYNOTE-028研究中也存在一些局限性和疑问值得我们关注和思考。

二、KEYNOTE-028临床研究的局限性

首先，入组患者数少。该研究仅纳入24例SCLC患者，其中2例患者由于缺乏过去的肿瘤负荷基线测定而未纳入疗效分析，仅8名患者在治疗后评定为有效，样本量较少，缺少对照组，容易造成较大的偏倚，未来仍需要更多的临床研究来进一步验证pembrolizumab治疗SCLC患者的有效性。

其次，缺乏亚组分析数据。该研究中涉及了既往接受过多种治疗的不同人群，其中87.5%的患者既往接受过多线治疗（二线及以上）。其中包含铂类化疗耐药者和铂类化疗敏感者，但相关数据缺如，所以无法比较pembrolizumab对两者的治疗是否存在差别。不同线数治疗后使用pembrolizumab的疗效是否一致，有待亚组分析及多中心大样本的数据的收集来进一步探究。

三、Pembrolizumab治疗SCLC不良反应与既往报道相似，不良反应可控

KEYNOTE-028研究仅纳入24例SCLC患者，但全部24例患者均观察到不良反应，其中66.7%认为与治疗相关（见表2），8名患者（33.3%）发生了3~5级不良反应（其中2例考虑与治疗相关），这两个数据与在NSCLC患者中观察到的结果大致一致。

其中最常见的包括虚弱7例、疲乏7例、咳嗽6例；2例发生3-5级治疗相关不良事件的患者，其中1例伴肝脏转移的患者出现了3级的胆红素增高，另1例被确诊为5级结肠炎以及小肠系膜缺血，均考虑与pembrolizumab治疗相关。

免疫治疗在老年患者中应用的安全性一直存在争议。该研究由于样本量太少，不良反应不能被充分观察，不同年龄组等亚组不良反应率是否存在差异也无法分析，故未来仍需大样本多中心的研究进一步证实pembrolizumab的安全性。

四、思考与展望

免疫治疗SCLC时机的选择。研究显示免疫表型具有可塑性，免疫治疗可增加化疗敏感性，化疗对于免疫微环境的改变可影响免疫治疗疗效，那么，化疗与免疫治疗应该如何排兵布阵？化疗是否会对免疫治疗疗效产生影响？免疫治疗又会对化疗产生怎样的影响？先化疗或是先免疫治疗或是联合？这个问题可能仍需更多的临床研究来回答。

SCLC治疗模式的变革。含铂方案化疗仍是目前SCLC的标准治疗方案。从CheckMate 032研究到KEYNOTE-028研究，经治SCLC患者的ORR率不断提高。在用药阶段上，目前正在进行的免疫检查点抑制剂的临床研究已涵盖晚期SCLC患者的一线（REACTION）、二线（CheckMate 331、NCT02963090）及维持治疗（NCT02359019、CheckMate 451、STIMULI）；在用药方式上，单药应用（NCT02359019）、与化疗联合（REACTION）和与其他免疫检查点抑制剂双药联合（STIMULI）也均有涉及。这些研究带动了免疫治疗的进展，并有望在未来为SCLC的治疗模式带来巨大变革。

参考文献

1. Ott PA, et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3823-3829.