HER2阳性转移性乳腺癌患者化疗药物的选择
长春瑞滨被ABC3指南推荐为曲妥珠单抗联合的优选化疗药物
乳腺癌是最早进入精准医学时代的疾病，根据分子分型和生物标志物选择治疗乳腺癌的药物已经成为趋势。HER2靶点的发现和曲妥珠单抗的问世，是乳腺癌治疗的一个里程碑，尽管后来又有3个HER2靶向治疗药物——拉帕替尼（Tykerb）、帕妥珠单抗（Perjeta）和抗体偶联药物T-DM1（Kadcyla）被FDA批准应用于临床，但曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的地位依然不可撼动。
曲妥珠单抗联合化疗仍然是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案
曲妥珠单抗自问世后在临床上开展了一系列的研究，涵盖了从晚期一线治疗到早期辅助和新辅助治疗，联合的化疗药物也包括了蒽环类药物、紫杉类药物及长春瑞滨等等。无论是晚期HER2阳性乳腺癌的H0648g、M77001研究，还是早期乳腺癌的NCCTG N9831、NSABP-B31、BCIRG-006以及ALLTO研究，结果均显示：曲妥珠单抗联合化疗的疗效卓越。
2016年NCCN更新指南提出：
考虑到曲妥珠单抗单药疗效有限（通常缓解率<20%），不能发挥与化疗药物的联合/协同作用，故NCCN2016版摒弃了一线方案中的“曲妥珠单抗单药”。即曲妥珠单抗在各线治疗中推荐与化疗联合。
曲妥珠单抗联合紫杉类等药物所面临的问题
目前，HER2阳性乳腺癌患者在临床上多采用曲妥珠单抗联合紫杉类药物的方案。但紫杉类药物和曲妥珠单抗共有的毒性就是心脏毒性，这也是临床医生所担忧的。曲妥珠单抗心脏毒性发生率为2%～7% ，主要表现为：左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和 心源性死亡,也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低，与多柔比星、环磷酰胺等化疗药同时应用时，心脏毒性上升。紫杉类药物和蒽环类药物的心脏毒性也是该类药物的常见副反应，常见的心脏毒性反应。曲妥珠单抗联合化疗药物，特别是蒽环类药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。有学者对NSABP-B31、NCCTG N9831、HERA 3项试验中出现的心脏毒性事件进行统计学分析，结果发现年龄、高血压病以及基线左心室射血分数（LVEF）为心血管事件的危险因素。SAFE-心脏试验（NCT01904903）研究评估轻度降低射血分数患者HER2靶向治疗的心脏安全性，为使用这些药物过程中心功能的监护定义可靠的安全参数。中国《乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》中也明确规定：在使用曲妥珠单抗前，要进行心功能检查，每3个月监测一次LVEF；治疗中若出现LVEF<50%或低于治疗前小于等于16%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复大于50%以上方可继续用药；若不恢复、或继续恶化或出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。目前，曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌必不可少的药物，联合何种化疗药物依然是临床医生探索的焦点问题。
长春瑞滨-有望成为曲妥珠单抗联合的最佳化疗药物
除了蒽环类和紫杉类药物，长春瑞滨也是治疗晚期乳腺癌的标准药物之一。值得关注的是，长春瑞滨在与曲妥珠单抗联合用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗中，有着不俗的表现。有研究显示该联合方案无论在疗效、耐受性和安全性方面都优于曲妥珠单抗联合紫杉类药物。
长春瑞滨联合曲妥珠单抗之所以疗效显著，与该两药联合的协同作用息息相关。体外研究中显示，长春瑞滨和曲妥珠单抗的联合指数（CI值）显著低于其他的几个药物（多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、阿霉素等），众所周知，联合指数（CI值）越低，则代表两药联合协同作用越好（见图一）。此外，相比蒽环类和紫杉类药物，长春瑞滨的一个重要的特点就是心脏毒性较低。更值得一提的是， 长春瑞滨软胶囊（诺维本软胶囊）因其更好的耐受性和口服便利性给临床医生提供了更好的选择。
图一
发表在JCO上的一项针对晚期HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的随机III期研究（HERNATA研究），进行了曲妥珠单抗联合长春瑞滨和多西他赛的头对头比较。该研究入组HER2阳性晚期乳腺癌284例，治疗组为曲妥珠单抗联合长春瑞滨，对照组为曲妥珠单抗联合多西他赛，主要终点：至肿瘤进展时间(TTP)，次要终点：总生存(OS)、一年生存率(1-YS)、缓解率(RR)、至治疗失败时间(TTF)、毒副反应及耐受性等。研究结果显示：长春瑞滨组的TTF为7.7个月，多西他赛组为5.6个月，P<0.0001，HR=0.50(95%CI 0.38-0.64)（见图二），长春瑞滨组较多西他赛组显著延长至治疗失败时间。两组TTP和OS无统计学差异；安全性方面：长春瑞滨组因不良事件导致的终止治疗显著低于多西他赛组；血液学和非血液学毒性方面，长春瑞滨组在白细胞减少、粒缺性发热、感染、神经病变等方面都明显低于多西他赛组，并有显著的统计学差异。
HERNATA研究专家评论道，长春瑞滨联合曲妥珠单抗是较紫杉类联合曲妥珠单抗更好的选择，不良反应明显更少，更易耐受。
图二
近些年来，长春瑞滨也推出了口服剂型。口服药物大大地方便了患者的使用，使得居家化疗成为可能。发表在Breast Care上的一项研究（Bergen研究）结果显示：口服长春瑞滨联合曲妥珠单抗较紫杉类药物联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌显著延长总生存（59月VS 49月，P＝0.033），且安全性和耐受性良好。（见图三）
图三
基于上面的临床研究结果，在2015年ABC3会议上，转移性乳腺癌专家共识更新，长春瑞滨被推荐为晚期HER2阳性乳腺癌抗HER2药物联合的优选化疗药物，与紫杉类药物具有同等推荐地位。
作者：王树森 教授
专家简介：
王树森，中山大学肿瘤医院内科乳腺病区主任、主任医师、医学博士。2004年毕业于中山大学，获肿瘤学博士学位。2010年在Memorial Sloan-Keterring Cancer Center学习。现在主要从事乳腺癌的化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
社会兼职：
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
中国抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
广东省健康管理协会乳腺癌专业委员会副主任委员
参考文献：
1. Lei Fan, Kathrin Strasser-Weippl, Jun-Jie Li, etc. Breast cancer in China. The Lancet Oncology.Volume 15, No. 7, e279–e289, June 2014.
2. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，乳腺癌诊治指南与规范(2015版) [J].中国癌症杂志,2015,25(9):641-703.
3. Andersson M,Lidbrink E,Bjerre K, etc. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol 2011 Jan 20;29(3):264-71.
4. Bergen E, et al. Breast Care (Basel). 2014 Oct;9(5)：344-8.
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