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ESMO 2017 I 细胞因子联合免疫检查点抑制剂或可用于治疗晚期肾癌 I 斯璐教授点评

2017年12月14日

组稿 I 彭玲
编辑 I 章必成、王俊

来源：IO治疗时讯

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了恶性肿瘤治疗格局，但它仅对部分患者有效。近年来联合免疫治疗取得了一些成绩，包括免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合放疗等，以求扩大免疫治疗的获益人群。

今年9月，ESMO大会公布了多项重磅研究，免疫治疗的主导地位不可阻挡，尤其是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，包括众多的联合免疫治疗。《IO治疗时讯》从中选择了部分内容，以飨读者。本文内容为“细胞因子联合免疫检查点抑制剂或可用于治疗晚期肾细胞癌”，由北京大学肿瘤医院斯璐教授点评。

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基于活化的CD8+ T细胞同时高表达IL-10受体和PD-1，联用IL-10和PD-1抗体有可能用于治疗恶性肿瘤。在今年的ESMO会议上，一项Ib期研究表明联用聚乙二醇IL-10和PD-1抗体Nivolumab治疗晚期肾癌的PR为41%，SD为44%。

既往一项小宗病例研究表明，Armo Biosciences公司生产的IL-10「商品名：AM0010」治疗低中危晚期肾癌的有效率可达27%。如果采用高剂量IL-10或联用Pembrolizumab，有效率可升高至50%。在此研究的剂量爬坡阶段，4名三线接受Pembrolizumab治疗的患者达到了PR，mPFS为16.7月。

在本项Ib期研究中，29名晚期肾癌患者接受AM0010「10 - 20mcg/kg，1/日」联合Nivolumab「3mg/kg，q2W」治疗，另外8名患者接受AM0010「10 - 20mcg/kg，1/日」联合Pembrolizumab「2mg/kg，q3W」治疗。全部患者在此前均接受过至少一线的治疗，包括VEGFR-TKI治疗。

在可评价疗效的34名患者中，平均随访时间为13.5月，41%的患者达到PR，44%的患者达到SD。其中，6名疗效为SD的患者的肿瘤体积减少了至少30%。

联合治疗产生了一些一过性的不良反应。最常见的3-4级不良反应包括贫血、血小板减少、高甘油三酯血症等。此外，还有细胞因子释放综合征、免疫介导的红细胞吞噬等。

作者强调，有6名患者在接受10mcg/kg AM0010联合PD-1抗体治疗后发生了强烈而持久的免疫应答，且副反应很小。在下一步拟开展的II期研究中，AM0010的推荐剂量是10 mcg/kg。

斯璐

副教授

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士
教育部新世纪优秀人才
北京市科技新星
北京市青年拔尖人才
目前担任亚洲黑色素瘤联盟学术秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会学术秘书
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员

点评

2017年 ESMO公布了IL-10「AM0010」和PD-1单抗联合治疗晚期肾癌的Ib期临床研究。结果显示35%和46%的患者分别获得PR和SD，中位OS和中位PFS均未达到「随访时间为0.5-13.7个月」。患者耐受性良好，不良反应多数为可预测的免疫相关不良反应，T细胞活化增殖与克隆表达的情况与肿瘤应答具有相关性。

在之前的AM0010剂量爬坡试验中，IL-10联合PD-1单抗作为三线治疗，4/8患者获得PR，中位PFS高达16.7个月。

从目前的研究结果看，非特异性免疫治疗和免疫检查点抑制剂联合有利于病人的长期生存获益。活化的CD8+ T细胞同时高表达IL-10和PD-1受体，联用IL-10和PD-1单抗可协同刺激患者的免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，该试验初步验证了这一理论基础。

肾癌的治疗经历了细胞因子「IL-10、IFN」治疗即非特异性免疫治疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗的过程。

早期的非特异性免疫治疗「中高剂量的IFN-α或IL-2」，患者的ORR一般在20%左右，中位PFS和中位OS分别约为6个月和20个月。2005年，索拉非尼被批准用于转移性肾细胞癌标志着肾癌的治疗进入靶向时代，之后，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、依维莫司等先后被批准用于晚期肾癌的治疗。

作为肾癌的主流治疗方式，靶向治疗进一步改善了患者的生存。近年来，随着对免疫系统和肿瘤间相互作用的认识不断加深，免疫检查点抑制剂逐步应用于临床，二线单药治疗的中位OS在18-25个月之间。

在CheckMate 025研究中，单药Nivolumab的中位OS高出依维莫司5个月「25.0 vs. 19.6 」，ORR相差20%「25% vs. 5%」，而且安全性更好，Nivolumab 3/4级毒性发生率19%，仅是依维莫司的1/2。

虽然依维莫司属于肾癌二线的标准治疗药物，但其效果相比其它二线靶向治疗药物并不突出，且目前尚无免疫检查点抑制剂和其它靶向药物的临床对照研究，所以还不能肯定免疫检查点抑制剂单药在肾癌二线治疗中的优势。

因此，除了上述各种单药治疗外，目前的主要研究热点集中在不同药物的联合治疗上，包括靶向联合治疗、免疫靶向联合治疗、免疫联合治疗等。

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CheckMate025研究中Nivolumab与依维莫司的OS对比

靶向药物联合治疗。2016年FDA批准乐伐替尼联合依维莫司「205研究」用于治疗晚期肾癌，这是目前首个也是唯一一个获批的靶向联合用药方案。在205研究中，联合用药组ORR高达37%，而依维莫司单药组仅为6%，两组患者的中位OS相差10个月「25.5 vs. 15.4」。

但联合用药的副反应明显高于依维莫司单药，因不良反应药物减量或停药的患者占89%，单药组则为54%。可以看出，靶向联合治疗虽然应答率较高，但是毒性明显增加，患者耐受性差。

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205研究中乐伐替尼联合依维莫司与单药的OS对比

免疫靶向联合治疗。IMmotion 150试验给出了初步证据。该试验将患者随机分为三组，分别为Atezolizumab联合Bevacizumab组，Sunitinib组，Atezolizumab组，三组患者的中位PFS分别为11.7个月、8.4个月、6.1个月。在PD-L1表达>1%的人群中，联合治疗组的中位PFS为14.7个月，高于舒尼替尼组的7.8个月，且联合治疗组和Atezolizumab组的安全性数据均优于Sunitinib组。由此可以看出，联合治疗优于单药，但免疫靶向联合治疗费用昂贵，普通患者难以承受。

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IMmotion研究的有效性分析

双免疫联合治疗。2017年ESMO展示了CheckMate 214研究即Nivolumab和Ipilimumab联合对比舒尼替尼单药的试验结果。联合治疗的ORR高出舒尼替尼组近一倍「分别为42%和26%」，中位OS和中位PFS均表现出显著优势，且在PD-L1高表达的人群中疗效更佳。但免疫联合组毒性较大，导致治疗中止的AE发生率是舒尼替尼组的2倍「22% vs. 12%」，而且目前上述免疫检查点抑制剂均未在国内上市，患者药物可及性差。

相较于上述联合治疗方式，目前刚刚开始探索的非特异性免疫治疗联合免疫检查点抑制剂具有一定的优势：细胞因子类的非特异性免疫治疗在临床上已有多年应用，医生对于不良反应的发生及处理有较为丰富的经验；药物价格相对低廉；且目前已有AMOO10成功的初步经验。

因此，非特异性免疫治疗与免疫检查点抑制剂联合具有一定的前景，值得进一步深入研究。

参考文献

1. Naing A, et al. Immune correlates for the efficacy of PEGylated Human IL-10 (AM0010) with nivolumab in renal cell cancer. ESMO 2017. Abs. 874P.