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在原发性乳腺癌患者中，CTC对预后的预测价值如何？

2016年01月20日

背景

肿瘤细胞从原发肿瘤扩散到血液是肿瘤发生的关键一步，是远处转移的前兆。高分辨率成像技术往往无法检测到早期的播散和隐匿性微转移，因为至少在疾病的初始阶段这些肿瘤细胞是极少的，且无临床症状。

在分离和富集方法的最新进展使人们可以检测和计数外周血中极为罕见的CTC（少至1个CTC/每10⁶–10⁸个粒细胞），促进其作为微小残留病灶（MRD）的替代标志物，使临床研究人员实时监测疾病进展和治疗反应成为可能。许多研究表明，CTC可预测转移性乳腺癌患者的疾病复发和生存率，并且已证明转移性肿瘤治疗后CTC的存在提示无治疗反应。

使用CTC作为预后和预测标志物对早期乳腺癌患者比对本质上是姑息治疗的转移性乳腺癌患者更重要，并且初步预测性临床试验表明诊断为原发性乳腺癌时CTC的存在可预示早期疾病复发和生存率下降。

目的

虽然有确切的证据表明CTC在转移性乳腺癌患者外周血中与预后相关，但诊断为原发性乳腺癌时却很少有证据提示CTC与预后的相关性。故该研究主要目的是评价CTC是否可以作为一个疾病再发和生存情况的独立预后因子。同时，利用大样本做亚组分析以确定不同组间CTC的预后价值及附加辅助疗法/新辅助化疗的适应人群。

患者和方法

对来自5个乳腺癌机构的3173例非转移性（I-III期）乳腺癌患者进行了pooled分析。用美国FDA批准的CellSearch在患者初步诊断时对CTC的存在情况和数量进行了评估。患者采用单因素log-rank试验和多因素Cox比例风险回归分析。中位随访时间为62.8个月。

结果

CTC和临床变量的关系

640例（20.2%）的患者检测到了CTC。较之于CTC阴性患者，CTC阳性的患者有更大的肿瘤，更多的淋巴结转移，和更高的肿瘤组织学分级（P值均小于0.002）。然而，CTC的存在与绝经期状态、激素受体状态或HER-2状态不相关。有CTC的患者更经常接受新辅助和/或辅助化疗，但没有发现CTC的存在与内分泌治疗、HER-2靶向治疗或放疗有关联。

表1. 早期乳腺癌患者pooled分析：CTC的存在和临床变量的关系

生存率、疾病复发和CTC状态

包括肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤组织学分级、激素受体和HER2状态的多变量Cox回归分析证实CTC的存在是更短的DFS（HR，1.82；95%CI，1.47-2.26）和远处转移DFS（DDFS）（HR，1.89；95% CI，1.49-2.40）；较差的乳腺癌特异性生存率（BCSS）（HR，2.04；95% CI，1.52-2.75）和OS（HR，1.97；95% CI，1.51-2.59）的独立预后因素。有CTC的患者比没有CTC的患者更易死于乳腺癌（HR，2.61；95%CI，1.96-3.46）。

多变量分析提示所有的四个生存终点的结果相似——分级、肿瘤分期、淋巴结分期、激素受体状态、HER-2状态是显著的附加的独立预后因子；但是组织类型、绝经状态、新辅助化疗和辅助化疗与疾病复发或生存率无明显相关性。

表2.早期乳腺癌患者pooled分析：OS，BCSS，DFS，DDFS的多变量分析

亚组分析

关于OS的单因素多亚组间分析，激素受体（HR）阳性患者的HR为2.8 (P<0.001)，激素受体阴性患者的HR为1.9 (P=0.002)。CTC的预后相关性在HER-2阴性（HR，2.4）和HER-2阳性（HR，2.5）患者中相似。

CTC状态与三阴性乳腺癌（HR，1.97；P=0.003）、HR阳性/HER-2阴性（HR，2.62；P< 0.001）、HR阳性/HER-2阳性（HR，3.62；P=0.001）的OS明显相关。但是CTC状态与HR阴性/HER-2阳性患者的OS无明显相关性（HR，1.59；P=0.331）。

CTC的存在不能预测亚组淋巴结分期N0及患者的OS（HR, 1.322; P = 0.383)，然而它与N1（HR，2.52；P<0.001）、N2（HR，2.38；P=0.002）、N3（HR，2.19；P=0.004）级患者的OS显著相关。此外，CTC的存在不影响低度危险、T1N0原发性肿瘤患者的OS（HR，1.03；P=0.963），而与高度危险、肿瘤大于2cm（T2-T4）、有淋巴结浸润的原发性肿瘤患者的OS高度相关（HR，2.46；P=0.001）。

结论

在原发性乳腺癌患者中，CTC的存在是一个独立的提示较差的DFS、OS、乳腺癌特异性生存率和远处转移DFS的预测指标。

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编译自：

Pooled Analysis of the Prognostic Relevance of Circulating Tumor Cells in Primary Breast Cancer. Author Manuscript Published OnlineFirst on January 5, 2016; DOI: 10.1158/1078-0432.