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【专家访谈】胡毅教授分享肺癌免疫治疗经验

2017年11月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2017年11月10日-2017年11月12日“2017第三届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第三届浙江省肿瘤精准诊疗研讨会暨第二届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛”在杭州钱塘江畔成功召开。本次大会汇聚了国内多位肺癌领域的领军人物，来自浙江省乃至全国的肺癌精准诊疗专家济济一堂，会场座无虚席。肿瘤资讯特邀解放军301医院周胡毅教授分析自己肺癌免疫治疗经验。

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主持人宋正波医生：大家上午好，我是来自于浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科的宋正波医生，今天借钱江肺癌论坛的机会非常荣幸到邀请胡毅教授参加采访。肺癌免疫治疗越来越多走进临床，您在肺癌免疫治疗方面积累了相当多的经验，能不能谈谈您团队这方面的临床经验？

胡毅教授：肺癌免疫治疗首先是疗效预测标记物的问题。对NSCLC对疗预测疗效比较好的是PD-L1表达，无论一线还是两线以后，对PD-1或PD-L1单抗疗效预测具有意义，表达越高免疫治疗获益也越明显。一线治疗PD-L1高表达超过50%以上的病人，可较化疗获得更高的治疗疗效。对于驱动基因的检测，如果MET14跳跃突变，即使PD-L1高表达，也不能从免疫治疗中获益。在绝大多数情况下，PD-L1高表达患者，尤其一线对比化疗优势还是很明显。两线以后Opdivo和Atezolizumab的使用不需要检测PD-L1表达，但是疗效来看PD-L1表达更高的病人更容易从治疗中获得好处。因此，PD-L1的表达对NSCLC治疗有一定的预测意义，但是它不是好到完美的标记物，很多PD-L1阴性的病人也从治疗中获得好处，而高表达的病人不能够从治疗中获得预想的结果，PD-L1不是金标准也不是唯一的标记物。其他标记物对疗效有预测价值吗？比如TMB检测，肿瘤突变负荷越高的病人可能从治疗中获得好处也越多。TMB是概率事件，TMB高可诱导抗原释放形成免疫效应，但是TMB负荷多发生的可能性就增加。是不是TMB增高与疗效是一对一正相关的关系呢？还有很多要探讨的问题，因为它毕竟从人群中间得到的统计结果，在我国适合这个基因检测的人群，大概四分之一的病人更容易从治疗中获得好处，也是我们目前初步的一些探索。

TMB是概率事件，要真正找到理论上的新抗原，但新抗原确实存在问题，我们跟杜克大学教授共同探讨这个问题时，发现对新抗原的界定和检测是一个难题，他们认为肿瘤新抗原可能是最有潜力的标记物。但我们现在在临床实践中对新抗原的认识还非常粗浅，下一步希望研究者对真正引起肿瘤免疫效应特异性抗原加深研究。

另外错配修复基因，尤其是肠道肿瘤，可作为非常好的marker。从现在临床研究结果看，是跨瘤种的标记物，一旦存在免疫效应达到全或无的反应，唯一的问题，在肺癌人群中的比例太少了，肺癌不超过5%，覆盖的面太小，所以要去寻找覆盖肿瘤不同类型，尤其是肺癌不同亚型，又能够有明确相关性的肿瘤标记物，我们后面要做很多的工作，如外周血T淋巴细胞表面上分子，检测不同细胞因子表达来预测疗效，另外还要预测不良反应的标志物。

免疫治疗非常复杂，免疫抗原持续存在导致新的不同免疫关卡不断出现，就需要新的免疫标志物预测。免疫治疗间存在细胞因子网络学说，免疫信号分子网络的存在，对预测疗效增加了难度，包括广度和深度。对于免疫疗效预测，需要基础研究更多去探索，搞得更清楚以后，才能真正实现对肿瘤尤其肺癌治疗的疗效预测，也包括不良反应的预测。

主持人宋正波医生：化疗药物、小分子TKI和免疫治疗药物，都不可避免存在耐药的问题，请谈谈对PD-1、PD-L1药物耐药机制的认识和体会?

胡毅教授：所有药物治疗包括免疫治疗，最终都是一个结局，耐药发生似乎是必然的，只不过发生耐药时间长短不同。如何能够尽可能延长耐药的发生，或者真正实现克服耐药还要走非常长的路，这个问题跟前一个问题是存在交叉，比如最常用免疫治疗药物，PD-1或者PD-L1单抗，是免疫关卡的一个标记。在正常组织中PD-1和PD-L1这种关卡抑制避免发生过度免疫反应，肿瘤细胞恰利用这种机制导致免疫逃逸，形成肿瘤发展，在肿瘤治疗过程中对一个关卡的释放以后，把T细胞活性释放出来，能够恢复一定程度的免疫效应，因此总体上20%病人从PD-1和PD-L1单抗中获得好处。跟慢性病毒一样，肿瘤细胞持续存在，肿瘤抗原的持续存在是必然导致T细胞重新浩劫，又重新失去活性，尤其是在肿瘤患者，它的T细胞的免疫储备和功能非常脆弱，进行一段免疫治疗以后，会导致耐药。如果抗原出现时间比较长、负荷也比较大甚至会出现超进展的情况，这种耐药的机制是有新的免疫关卡的出现，克服耐药需要有针对新的免疫关卡的免疫治疗药物，联合使用有部分病人重新能够实现逆转。

肿瘤患者T细胞非常脆弱，免疫又存在网络，控制一个关卡的PD-1或PD-L1单抗，在使用过程中更早期就会出现耐药，比如JAK突变导致干扰素结合引起的免疫效益，在上游信号通路上很早被阻断，导致免疫更早的发生，这是信号分子变化，在整个免疫效应的过程中无处不在，这一类信号分子发生突变，都有可能造成免疫更早的耐药，这跟靶向药物治疗发生耐药现象其实是异曲同工。在治疗过程中免疫抑制细胞，如Treg细胞，或肿瘤相关巨噬细胞的变化，在药物干预，免疫治疗药物筛选后，导致有的免疫抑制细胞释放来，抑制免疫效应。现有的手段如常规化疗或放疗，在一定剂量上控制消减部分免疫抑制剂细胞，使免疫重新恢复。

目前来说单一免疫关卡治疗药物发生耐药是时刻存在的，而联合治疗是未来的方向，既能提高免疫效应，也是克服耐药的手段。免疫治疗的应用和研究还在路上，还走在初步阶段，耐药研究也是初步的探索状态，对耐药的探索实现对免疫治疗最终克服肿瘤，免疫治疗有可能是未来真正实现治愈，彻底打败肿瘤的一个武器。对耐药的机制的研究，恰恰可能让我们找到最后突破的手段。

主持人宋正波医生：胡教授是国内非常知名的肺癌的中青年的专家，能不能谈谈自己的成长经历？

胡毅教授：宋教授的确是过誉，谈不上什么知名，都是在不同的中心做一些事情，所谓成长也是大家共同在成长，因为要有老师们的引导和系统培训的过程。在国内环境下，目前的条件不错，再加上自身的一些努力，工作上有一些起色，第一离不开老师、前辈们的教诲、引导，离不开我们同事兄弟姐妹们，包括浙江省肿瘤医院及全国其他的肿瘤医院专科中心充分的合作，来开展研究，督促我们的成长。通过我们的努力，也给更年轻的医生创造比较好的生长环境，我们的努力既促进自身的成长，改善我病人治疗目前的状况，同时改善整个国家在国际上的地位，也给年轻人创造更好的发展的空间。谢谢。

主持人：谢谢胡教授接受我们的采访。

责任编辑：肿瘤资讯-Tim