作者：DDL
病例信息：
53岁男性，老张，是一位进展期转移结直肠癌患者。病史：2012年，他被诊断出了临床III期结肠癌，接受了5-Fu治疗；2013年，肝脏出现单多发的转移灶，手术切除肝转移灶、并做了基因检测，提示为RAS突变病灶，接受了6个月的FOLFOX方案化疗，患者用药期间出现了较严重的感觉神经症状，因此中断了化疗方案中的奥沙利铂这个药物；2014年，患者肝部病情进展，于是接受了FOLFIRI+贝伐单抗的治疗，并使用贝伐单抗+5-Fu维持治疗。1个月之前，患者肺部发现了两个小结节。
现在患者找到您，想征求您的治疗意见。患者显著希望尽量维持正常工作生活，如果有可能的话，不想再接受更多的化疗了。
问题1. 您会怎么选择？
A. FOLFIRI
B.FOLFIRI+贝伐单抗
C. FOLFIRI+西妥昔单抗
D. FOLFIRI+Ziv-aflibercept
E. FOLFIRI+Ramucirumab
F. Regorafinib
G. TAS-102 (trifluridine/tipiracil)
H.不确定
解答1. 最佳选择是：F Regorafinib。 依据患者的病史和个人选择，结合临床3期CONCUR和CORRECT研究，Regorafinib是最合适的治疗方案，详细分析请阅读下文。注意，化疗联合西妥昔单抗只适用于KRAS/NRAS野生型患者。
于是，根据您的建议，患者接受了2周的口服Regorafinib治疗后回访，发现实验室检查正常，但是患者主诉胃口不佳、感到疲乏，手足部位出现疼痛而不能工作，第二周的情况比第一周更严重一些。
问题2. 如果遇到这样的情况，你将采取怎样的措施？
A. 停止治疗，更换新的药物
B. 仍然维持当前剂量的Regorafinib治疗，仅针对症状给予支持治疗
C. 将Regorafinib减量一个级别，并给予对症支持治疗
D. 暂停Regorafinib治疗至少7天以上，直到副作用缓解，并给予对症支持治疗
E. 不确定
解答2.最佳选择是C。该患者的手足综合征影响到了正常生活，评价级别为2级。因此，将药物减量一个级别，并提供对症支持可能是最合适的措施。此外，结合患者既往曾有化疗期间出现感觉神经痛的症状，给患者解释手足综合征在服用该药期间是比较常见的情况、容易处理，坚持按计量服药是比较重要的。详细分析见下文。
看了上面的病例，您对备选答案里面的化疗药物熟悉了解吗？如果出现药物副作用，又该怎么处理呢？
首先，让我们回顾一下，在一线治疗失败的情况下，二线及后线治疗如何选择的问题。
晚期结直肠癌的靶向治疗中，占据半壁江山的一个靶点就是VEGF（小编插话：另外的半壁江山是EGFR抑制剂）。其中，靶向VEGF的单克隆抗体药物是贝伐单抗，它被批准与标准化疗联合用在一线方案中。但是如果患者一线治疗后肿瘤进展了，那么贝伐单抗还可以继续使用吗？TML研究回答了这个问题。TML这个研究告诉我们，在标准一线化疗方案+贝伐单抗的治疗失败后，在标准二线化疗方案的基础之上，仍然可以继续沿用贝伐单抗（如下图）。相比于二线仅做化疗的患者，沿用贝伐单抗之类的患者，总生存期和疾病无进展生存期都有提高，而副作用并没有明显增多。中位总生存期从9.8个月提高到11.2个月，增加了1.4个月，虽然不是很长，但是有统计学显著性差异。
抑制VGEF通路的药物除了贝伐单抗以外，另外还有一个抗体药物ziv-aflibercept，它的另外一个名字是“VEGF-Trap”，因为它的结构很有趣： VEGF受体（VEGFR）有1和2亚型，而这个抗体药物是将靶向VEGF1和2的区域融合起来形成的（见下图）。理论上来说，VEGF-Trap能够比贝伐单抗更好的结合VEGFR。这个药在二线结直肠癌治疗中的表现如何呢？有个名为VELOUR的研究，和前面介绍的TML研究设计比较类似，在一线以奥沙利铂为基础的化疗（其中约30%患者接受了贝伐单抗）失败后，二线使用FORFIRI±VEGF-Trap。结果发现，中位总生存期从12个月延长到13.5个月，结果和贝伐单抗的TLM的1.4个月试验结果很类似，虽然HR仅有0.817，统计学也做出了显著差别。既然生存期的结果类似，贝伐单抗和VEGF-Trap药效上有啥区别呢？VEGF-Trap的副作用更明显一些，疲惫、骨髓抑制的发生率略高一些。
ziv-aflibercept的结构
第三个二线药物是Ramucirumab。它也是一个人源化的抗体，直接靶向VEGFR2（VEGF受体2），而不像aflibercept那样是靶向VEGF1/2。研究Ramucirumab在转移性结直肠癌二线治疗中作用的研究是RAISE研究，和前面介绍的二线药物研究类似，也是在一线奥沙利铂为基础的化疗+贝伐单抗治疗失败后，二线FORFIRI±Ramucirumab的设计。那么，总生存率如何呢？二线治疗使用了Ramucirumab的患者中位总生存期为13.3个月，而仅用FORFIRI则为11.7个月，差距为1.6个月。不过和VEGF-Trap类似，Ramucirumab这个药物的副作用也略高于贝伐单抗。
至此，关于二线靶向治疗，我们已经看到了TLM（贝伐单抗），VELOUR（Ziv-aflibercept）和RAISE（Ramucirumab）这三个VEGF靶向药物的研究，发现一些共同点是：二线化疗的基础之上联用VEGF靶向药物，总体来说都能提高1.5个月左右的总生存期，但是副作用也比较明显，不过总体来说可以控制；所以，如何在尽量延长患者生命时间的情况下，又不那么严重的影响患者的生存质量，我们需要倾听患者的症状细节和心理预期，进行药物调整。
在介绍完二线治疗的靶向药物后，让我们看看三线治疗有哪些药物。
首先要提到的就是Regorafinib这个药物，它是一个多靶点激酶抑制剂，可以抑制肿瘤增殖、肿瘤微环境信号传导和肿瘤组织新生血管形成（见下图）。这个药物在2线治疗失败的患者中，表现如何呢？CORRECT研究告诉我们答案。CORRECT研究纳入了现有标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，给予口服Regorafinib和安慰剂比较，结果发现，中位总生存期从5.0个月提高到了6.4个月，提高了1.4个月，HR=0.77，统计差异显著。另外一个关于Regorafinib的研究称为CONCUR研究，和CORRECT设计类似，不同的地方在于纳入的患者接受的前线治疗次数相对较少、干预时间较早，并且患者种族特别限定为亚洲人群，这个研究结果显示，相比于不用药物，Regorafinib能够将患者的中位总生存期从6.3个月提高到8.8个月——2.5个月，比CORRECT研究的1.4个月略长。
Regorafinib的结构和靶点
CORRECT试验设计
根据CORRECT和CONCOR研究结果，在前面的问题1中，患者老张在经历了肝脏转移灶切除、FOLFOX→FORFIRI+贝伐单抗→5-FU+贝伐单抗治疗后，疾病仍然进展了，而患者不想接受更多的化疗，又想尽可能的延长生命、维持一定的生活质量，所以，结合TLM和CORRECT研究结果，我们给老张推荐了二线以上治疗失败的选择——Regorafinib。
不过，Regorafinib这个药物的副作用亦不容忽视：47%的患者会出现手足综合征，约一半的患者用药后会有疲惫感，1/3的人有高血压、1/3的人出现腹泻、胃口不佳，1/4的人出现皮疹、口腔黏膜炎，1/8的人出现血小板减少。就像我们的患者老张所表现的那样，用药两周以后就出现了胃纳差、疲惫、手足综合征等表现。尤其是手足综合征，在CONCOR研究中的发生率可高达74%，真的是非常常见。那么，出现了手足症状又该怎么分级处理呢？
1级：麻木感、感觉异常、刺痛、无痛性肿胀、红疹等，但不影响患者的正常活动。处理方式：维持当前用药剂量，给予患者症状缓解辅助支持。
2级：疼痛的红疹、肿胀或者影响患者正常活动的其他不适症状。处理方式：首次出现时，考虑减低1个剂量级别，并给予辅助缓解症状治疗，如果没有缓解，给予停药至少7天、直到手足综合征降低为0-1级。如果第2-3次出现手足综合征、并且7天之内还没有缓解，考虑继续减量药物。第4次出现症状时，则需要考虑停药。
3级：皮肤湿性剥落，溃疡，水疱，或者严重的疼痛，或者严重阻碍了患者生活。处理方式：首次出现时，给予立即停药7天以上并支持治疗，直到症状降至0-1级再给药，并减低剂量，第2次出现时，也需要7天以上停药，并给予继续减量。第3次出现时，则给予完全停药。
看了上面的介绍，我们的患者老张出现的手足综合征属于第2级，也就是影响正常生活的水平，并且这是用药后首次出现。这个级别的手足综合征首次出现的处理方式就是先给予药物减量，等待正在缓解到0-1级，如果接下来老张的症状还是没有缓解，您知道接下来应该怎么办吗？对了，就是至少停药7天，直到症状缓解。如果反复出现又该怎么办呢？
除了上面介绍Regorafinib这个3线药物，最近FDA还批准了一个新晚期结直肠癌3线治疗药物，叫做TAS102，这是一个复方药，它包括两种成分：一种细胞毒药物——trifluridine，它可以抑制细胞生长，作用机制和卡培他滨有相似性（见下图）；另外一个成分是一种腺苷磷酸酶抑制剂——tipiracil hydrochloride，这个成分可以保护细胞毒药物trifluridine 不被降解。2015年9月，美国FDA批准TA102用于治疗转移性结直肠癌（RAS野生型）患者，用药适应症是：前线接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗治疗，并且使用过VEGF靶向治疗和EGFR靶向治疗的患者（小编插话：这些药基本就是全部目前晚期结直肠癌患者的标准用药选择了）。
TAS102的作用机制
FDA批准依据的是临床3期的RECOURSE研究。这个研究怎么做的呢？与前面的试验设计类似，纳入了2线以上治疗失败的晚期结直肠癌患者（ECOG PS评分0-1）800人，随机给予TAS102和安慰剂治疗，直到疾病进展或者患者不能耐受治疗，研究的主要终点是总生存期。结果显示，TAS102能够将mOS从5.3个月提高至7.1个月（1.8个月的差异），具有显著性差异；但是3级以上的副作用发生率也较高，主要表现在细胞减少方面：3级以上的中性粒细胞减少率38%，21%患者出现淋巴细胞减少，18%患者出现贫血。这个结果发表在2015年新英格兰医学期刊。
至此，我们看到了3线治疗的两个新药：Regorafinib和TAS102。这两个药物的共同点是：1. 都是单药治疗，不联合其他药物；2. 都能够将生存期提高1-2个月。值得注意的地方是，我们不能因为这两个药都是单药使用就假定它们副作用较少、较轻，其实3级以上的毒副作用发生率也值得重视，其中Regorafinib主要是关注手足综合征（想想我们的患者老张），而TA102这个药则是注意骨髓抑制的情况。当我们考虑给患者上3线治疗的时候，患者已经接受了前线多种药物了，而即便使用这些药物，延长的生存期也是在1-2个月左右，并且副作用发生率不少。作为肿瘤科医生，聆听晚期癌症患者内心的意愿，结合用药的获益和风险，权衡给出最合适的治疗方案。与君共勉。
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