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【Lancet Oncology】又一MET通路抑制剂Rilotumumab的研究以失败告终

2017年11月08日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

HGF／MET通路活化介导了肿瘤的侵袭，生长等，是重要的潜在治疗靶点。既往，在多个实体瘤中进行了MET抑制剂的研究，但多数以失败告终。在晚期NSCLC患者中，似乎又看到一些希望。近期，一项抗HGF单抗Rilotumumab联合化疗用于晚期胃或胃食管交界部腺癌的III期研究发表在《Lancet Oncology》，又是一个阴性研究。对MET抑制剂的研究，喜忧参半。

背景

胃和胃食管交界部肿瘤是全球第二大恶性肿瘤，铂类和氟尿嘧啶为基础的化疗方案是晚期患者标准的治疗方案，目前两种方案不分上下。在REAL-2研究中，

表阿霉素顺铂卡培他滨联合方案对比其他化疗方案治疗晚期胃食管交界部腺癌，疗效相当。

肝细胞生长因子（HGF）及其受体MET，在肿瘤细胞增殖和迁移中扮演重要角色，且HGF／MET通路的活化影响食管和胃交界部腺癌患者的总生成。既往研究显示，这类患者中MET蛋白表达率为24-74%。MET基因扩增伴MET蛋白过表达的发生率为23%，低于单纯的MET蛋白过表达，但这也与MET基因扩增的定义有关。既往大多数的研究显示，在初诊的转移性胃食管交界部腺癌患者中，MET基因扩增率约为5%。MET或HGF过表达与肿瘤侵袭，转移，疾病分期和更短的OS相关，因此靶向HGF和MET被认为是潜在的治疗靶点。

Rilotumumab（AMG102）是一个全长人源的单克隆抗体，选择性作用于HGF。体内实验显示，Rilotumumab可以显著抑制HGF依赖肿瘤细胞增殖，迁移和生长。Rilotumumab对比安慰剂联合表阿霉素顺铂卡培他滨用于晚期胃或胃食管交界部肿瘤的II期研究，入组121例患者（不要求患者的MET过表达），结果显示Rilotumumab联合治疗组对比单纯化疗，可以显著延长患者的PFS。在MET阳性的肿瘤中，Rilotumumab联合治疗可以显著降低患者的疾病进展（HR=0.46）和死亡风险（HR=0.46）。基于这一II期研究，进行了后续的III期研究RILOMET-1，在MET阳性的晚期胃或胃食管交界部腺癌患者中，对比Rilotumumab或安慰剂联合化疗一线治疗的疗效和安全性。

方法

RILOMET-1是一个多中心，随机，双盲，安慰剂控制的III期研究，入组了病理学确认的，不可切除的，局部晚期或转移性胃或胃食管交界部腺癌，ECOG PS评分0-1分，MET阳性（采用IHC法检测，>=25%的肿瘤细胞膜染色>=1+），有可以进行疗效评估的靶病灶，排除HER2阳性肿瘤。

患者1:1随机分配接受Rilotumumab（15mg／kg）+表阿霉素顺铂卡培他滨或安慰剂+表阿霉素顺铂卡培他滨，21天为1个周期，最多化疗10个周期，化疗结束后可以继续使用Rilotumumab或安慰剂治疗，直至疾病进展，不可耐受的毒性或患者出组。分层因素包括疾病分期（局部晚期 vs 转移性）和ECOG PS评分（0 vs 1分）。主要终点为总生存（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS），12个月的生存率，至疾病进展时间（TTP）。

结果

2012年11月至2014年11月，研究共筛查1477例患者，其中1291例患者进行了生物标志物检测，608例患者（47%）达到入组要求，另1例MET阴性的患者误入组，最终共609例患者参与随机，其中304例患者分配至Rilotumumab组（Rilotumumab +表阿霉素顺铂卡培他滨治疗，305例患者分配至安慰剂组（安慰剂+表阿霉素顺铂卡培他滨治疗）。如下图1所示，两组的基线特征均衡，中位随访时间分别为7.7个月和9.4个月。

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图1：研究入组流程图

在数据最后分析时，Rilotumumab组和安慰剂组分别有217例（71%）和197例（65%）患者死亡，分别有233例（77%）和230例（75%）达到PFS终点。生存分析显示，Rilotumumab组的mOS和mPFS均短于安慰剂组，mOS分别为8.8个月 vs 10.7个月（HR=1.34；95%CI：1.10-1.63）；mPFS分别为5.6个月 vs 6.0个月（HR=1.26；95%CI：1.04-1.51），分别见下图2A和2B。12个月的OS率，Rilotumumab组和安慰剂组分别为36%和45.1%（P=0.032）。

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图2. 两组的OS（A）和PFS（B）对比。

在基线有可测量病灶的患者中，Rilotumumab组取得肿瘤缓解的比例低于安慰剂组，见下表。

表：两组患者的肿瘤缓解比例率对比。

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安全性对比：

Rilotumumab和安慰剂组患者最常见的3-5度不良事件分别为中性粒细胞减少（29% vs 32%），贫血（12% vs 14%），乏力（10% vs 12%）。严重不良时间的发生率两组相当，分别为贫血（2% vs 7%），呕吐（5% vs 4%），粒缺性发热（4% vs 4%）。因为不良事件停药的患者比例分别为14%和10%。

探索性分析：

547例患者进行了HGF分析，Rilotumumab组和安慰剂组分别268例和279例。结果显示，两组患者中，基线HGF水平高（>中位数）的的患者预后更差，见图3。相似的，基线HGF水平高与更差的PFS相关（P=0.0006）。

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图3. 患者基线的HGF水平和OS的相关性分析

结论和讨论

Rilotumumab联合表阿霉素顺铂和卡培他滨方案用于MET阳性的胃或胃食管交界部腺癌患者，相比于单纯化疗，并不能延长患者的OS和PFS，且各个亚组分析也均未观察到有意义的结果。此外，Rilotumumab组的患者OS还劣于安慰剂组，因此，研究提前终止，目前Rilotumumab组患者已全部停止治疗。总体而言，RILOMET-1研究是一个阴性结果，后续，对于MET阳性的胃癌或胃食管交界部肿瘤，需要探寻最佳的预测标志物，如何定义MET阳性？值得探索。

参考文献

Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1467–82

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编