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【龙哥查房-病例2】新药临床试验异军突起的时代，如何把控标准治疗与尝试新药的界线？

2017年11月06日

吴一龙教授说MDT：

何为MDT，正规MDT对病人治疗策略有哪些影响？听听吴一龙教授如何说？

这是龙哥查房第1期第2个病例

地点

地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼

时间：2017-09-20 星期三15:00

专家：

吴一龙（教授、主任医师、博导）、张绪超（研究员、硕导）、杨衿记（主任医师、博导）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师、博导）、周清（主任医师、博导）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师、硕导）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体在读研究生。

病例：4个肺癌病例

病例汇报人：广东省人民医院肺四科柯娥娥医师

患者病史

肺四科，CLD，右上肺腺癌T4N3M0 IIIC期

患者, 62Y,男性, 吸水烟40年，PS=1分

主诉：反复咳嗽咳痰3月

现病史：

1. 2017-9-17广东省人民医院胸部CT：右肺上叶周围型肺癌，大小约7.1×6.7cm，右肺门、纵隔淋巴结肿大、转移。骨扫描及头颅MR未见明显异常。

2. 2017-9-6高州市人民医院行右锁骨上窝淋巴结切除活检病理示：转移性腺鳞癌。广东省人民医院及中山大学附属肿瘤医院的病理会诊均诊断为腺癌。

3. 迈景143肿瘤驱动基因检测：BRAF 15外显子错义突变 p.D594G c.1787A>G，丰度48.7%；其余驱动基因均阴性。

病例2-1.png 目前诊断：右上肺腺癌T4N3M0 IIIC期

多学科会诊意见：放疗科会诊建议先行2周期化疗，评估有效后继续完成3周期化疗，再行放疗。

讨论要点

目前序贯放化疗的指征较为宽泛，可以适用于IIIB、IIIC期的患者。但是如果该患者一线接受序贯放化疗，那么可能失去筛选入组一线治疗临床试验的机会。故，是否入组临床试验、或尝试序贯放化疗？

病例讨论

涂海燕（副主任医师）：近期病房有较多临床诊断为IIIB、IIIC期、但是暂无同期放化疗指征的初治患者。放疗科会诊的建议是先行2周期化疗后再行序贯放疗。目前有临床研究可以纳入不能接受同期或序贯放化疗的IIIB、IIIC期肺癌患者；另外，现有的四个关于一线免疫治疗的临床研究也明确规定需要有PD-L1表达阳性的患者。就试验设计方案而言，杨主任也经常提到，临床上确实有5%到10%的III期患者无法接受同期或序贯放化疗。对于临床上暂无同期或序贯放化疗指征的肺癌患者，我们一般建议先接受2周期化疗，评估有效后再行序贯放疗；但是接受这样的治疗方案以后，患者就无法筛选入组一线新药治疗的临床试验。具体到这位患者来看。首先，患者诊断为IIIC期，右肺门、中纵隔、上纵隔甚至锁骨上存在多个淋巴结肿大、可疑转移，且原发病灶直径大于7cm，不符合同步放化疗的指征。第二，该患者仅存在少见突变，并无靶向药物治疗，仅有化疗可选。那么，在此主要请教放疗科医生如何看待这个问题。

谢松喜（副主任医师）：对于年纪较大、肿瘤比较大、隔淋巴结肿大比较多、合并肺不张或COPD或阻塞性肺炎的病人，我们建议做序贯放化疗。对于较年轻、身体状态较好的患者，我们建议先做1到2个疗程的化疗，评估有效之后加用同期放化疗。目前，诱导化疗加同步放化疗已经有2A级别的证据支持，尤其是PS评分比较好、相对肿瘤比较巨大的患者，可以先行诱导化疗，然后再加同步放化疗，而不是直接同步放化疗。

吴一龙医生：III期肺癌患者的治疗存在很多争议的问题。那么，在座的医生，谁能非常清晰地告诉我们同期放化疗的精确定义是什么？

谢松喜医生：同期放化疗，是指放疗前的一周之内给予化疗，然后放疗期间给予第二疗程化疗。其中，剂量一般在60 Gy以上，或者持续三周的周剂量、以达到系统性剂量。我们医院争取做到放疗、化疗在同一天开始。

谭佩欣医生：其实不同的文章对同期放化疗的定义也有不同。有些文章认为放疗开始之前一周之内开始化疗则属于同期放化疗另有一些文章认为只要在化疗4到6个周期之内开始做放疗，也属于同期放化疗。这确实是很困惑的问题。

周清医生：现在的同期放化疗确实是覆盖两个周期化疗。同期放化疗基本采用EP方案，那么第一周期EP与放疗同时开始，第二周期EP是在放疗没有结束期间。为什么不会提前一周呢？因为临床实际上无法确定放疗的靶区，那么只好等着放疗开始时同期开始化疗。

吴一龙医生：大家对这个问题还没有追根究底。上周公布的PACIFIC临床研究也是与同期放化疗相关。我们必须清楚同期放化疗的定义。

今年ESMO期间，全球顶尖的放疗专家、肿瘤内科专家针对PACIFIC研究召开了一个全球专家会议。在会上，我首先提问PACIFIC研究如何定义同期放化疗？PACIFIC研究摘要中提到约20%的患者接受了前期的诱导化疗。那么，既然有诱导化疗，就不是与放疗同步开始，为何也算是同期放化疗？主要研究者是临床肿瘤学家，没能解释清楚。后来那位点评我们BRAIN研究的荷兰回答道，最简单的同期放化疗是放疗、放疗同时开始、同时结束。但是问题在于这种同期放化疗周期恰为6周，可以进行两个周期的化疗；而传统意义上的化疗起码三至四个周期；那么，这种意义上的同期放化疗策略是否达到了有效的化疗剂量？荷兰教授解释道，放化疗与化疗的作用机制不同；放化疗不讲究化疗的周期数和剂量是否足够，其关键在于放疗、化疗同期协同作用的时间段，所以化疗至少两个周期是足够的。

第二点，PACIFIC临床研究中，前面约20%的患者接受了前期的诱导化疗。那么，根据第二个同期放化疗的定义，我们可以用一到两个周期的化疗，但不能超过三个周期。后续开始放疗时可以同步开始两个周期化疗；放疗结束，化疗也结束。这是PACIFIC临床试验采纳的指标。为什么？到现在为止，韩国所做的临床试验和RTOG做的临床试验中，所有的同期放化疗都没有临床获益；因为担心剂量不够而再加另外的治疗，统统都是画蛇添足，前瞻性临床研究已经告诉我们这是没有价值的。所以，我们就采取PACIFIC临床研究对同期放化疗的定义。

回到这个病例，我们要考虑什么问题？对于无同期放化疗指征的患者，我们的次要选择就序贯放化疗，而非按照IV期肺癌治疗。现在的证据告诉我们，同期放化疗的疗效优于序贯放化疗、序贯放化疗优于单药化疗。针对治疗决策，我们需要考虑两个维度，一个是临床证据，一个是伦理学依据。既然已有证据支持该患者不能考虑同期放化疗，那么，序贯放化疗可以使患者获得多少生存获益？如果同期放化疗不能使患者的获益优于晚期肺癌患者的联合治疗方案，我们可以考虑晚期肺癌治疗方案。但如果现有证据支持序贯放化疗的疗效更优，为何还要考虑参加新药临床试验？这是伦理学的基本原则。

所以，就这例患者而言，如果符合诱导化疗的条件，可以前期诱导化疗至多两周期，然后再评价疗效，决定放化疗方案。

涂海燕医生：针对这类III期肺癌患者，治疗策略的优先选择顺序依次是同期放化疗、序贯放化疗或者按照晚期肺癌的联合化疗方案。另外，从目前的证据上来讲，如果患者的经济条件允许，化疗联合免疫抑制剂也是可选方案之一。

吴一龙医生：化疗联合免疫抑制剂的问题在于，相关的临床试验在近半年来才公布长期生存数据，我们才能以此为依据作为可选方案之一。根据目前的数据来看，化疗联合免疫抑制剂治疗的患者，其五年生存率确实优于序贯放化疗。所以，这种情况需要放疗科医生综合判断、认为患者无法接受同期放化疗时，才可以考虑是推荐参加临床试验或者尝试序贯放化疗。

这里的第三个问题是，我们如何判断病人是否能够完成同期放化疗？就我个人的经验而言，纵隔多站型、巨块型、融合型淋巴结肿大是很难在一至两个周期治疗中有所缓解的，不考虑同期放化疗；但肿瘤病灶较大并不是同期放化疗的禁忌症。因此，建议这例患者按照标准治疗进行。

杨衿记医生：根据两个标准，即临床证据、伦理学依据，进行临床决策，是非常重要的。通过近期与放疗、内外多学科的讨论合作中可以看到，我们MDT需要以证据为基石，而不能单纯以经验说话。针对每个病例，我们需要罗列出支持与不支持的证据，进而进行决策。

谢松喜医生：靶向药物治疗的失败模式有以下几种。第一个是缓慢进展，这种情况下病人是有机会接受治疗策略的改变。第二个是寡转移，可以加用局部治疗。但是另外一种广泛转移的病例，则肯定无法接受放疗。那么，现在逆向思维来思考。如果这例患者接受了局部放疗联合化疗，可以达到PFS获益；即便后续出现进展，也是以局部病灶增大为多发，可以联用靶向药物或者免疫治疗，也能达到生存获益。目前，放疗科主要考虑以下因素、不推荐同期放化疗：肺功能较差（FEV1小于1.5L）、年纪较大（大于70岁）、近三个月体重下降超过5%等。

吴一龙医生：这是可能，但仅为理论假设，并没有大样本临床数据的支持。医学不能以个例而以偏概全。通过放疗科与肿瘤内科的合作情况来看，我们确实需要加强讨论，综合分析如何平衡疗效获益与经济成本。希望放疗科与肿瘤内科、外科的医生能够加强探讨，总结出不适合同期放化疗的高危因素，以更好地指导临床实践。

另外，需要临床医生将重点聚焦于患者本身。我们的癌症患者帮我们做了一个数据统计分析。其中，关于患者本人最倾向的治疗方案，67%的患者选用靶向治疗、不选化疗。这就是患者的意愿。循证医学的基石在于人。

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【龙哥查房-病例2】新药临床试验异军突起的时代，如何把控标准治疗与尝试新药的界线？

病例汇报人：广东省人民医院肺四科 柯娥娥医师

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