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北肿肝胆外一：不可切除肠癌肝转移？不要怕！

2016年01月13日

作者：邢宝才

全身转化治疗

对于初始不可切除的 CRLM,非手术的治疗中位生存只有不到 24 个月，如果可以转化为可切除并进行手术，患者 5 年生存率可以达到 33%。因此如何能够获取更高的反应率，使更多患者获得手术机会，是提高初始不可切除CRLM患者治疗效果的关键。而在转化治疗方案选择上需要考虑以下四个因素：

1) 方案的有效性应该足够强；

2) 达到可切除的速度应足够快；

3) 化疗方案安全性应足够高，不良反应可耐受；

4) 方案能够带给患者的生存获益最大。

早期在 5-Fu 时代，只有不到 10%的初始不可切除患者可以通过化疗转化为可切除。后期随着化疗药物 (奥沙利铂和伊立替康)及靶向药物(西妥昔单抗和贝伐单抗)的临床应用，通过使用 mFOLFOX6(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)或 FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)联合西妥昔单抗/贝伐单抗，可以将反应率提高到60%~70%。近来 FOLFOXIRI 方案(奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)联合靶向药物进行转化治疗成为新的研究热点，通过强有力的化疗可以获得更高的反应率及转化率。 2014 年发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的一项III 期的 RCT 临床研究证实，对比 FOLFIRI 联合贝伐，FOLFOXIRI 联合贝伐组的 ORR（客观缓解率）显著提高，PFS、OS 显著延长。另一项关于三药转化性治疗的研究将FOLFOXIRI 联合贝伐与 mFOLFOX6 联合贝伐治疗不可切除的CRLM 进行了对比，研究结果发现 FOLFOXIRI 联合贝伐组的 ORR 为 81%，而 mFOLFOX6 联合贝伐组的 ORR 仅为 62%。基于上述研究可以看到，三药(FOLFOXIRI)联合贝伐单抗与两(FOLFOX/FOLFIRI)联合贝伐单抗相比，有效率、转化率明显提高。尽管三药组白细胞减少、腹泻、末梢神经炎等不良反应有所增加，但III级以上不良事件发生率并无差异。因此，在身体状况允许的条件下，对于一些潜在可切除的患者，可以选择有效率更高的三药方案，并每 2-4 周期对肝转移进行评价。2012 年结直肠癌肝转移外科治疗共识中指出，术前化疗后应根据肿瘤的不同反应情况分类处理：

1)肿瘤部分缓解(PR)且可切除:及时手术；

2)肿瘤部分解(PR)但仍然不可切除：继续原方案化疗；

3)肿瘤维持稳定(SD)：继续原方案化疗，4 个月后如仍然维持 SD，应考虑二线方案；

4)肿瘤进展(PD)：可考虑二线方案。

全身转化治疗一线方案选择

转化治疗一线方案如何选择一直存在争议，尤其是对于RAS野生型的患者。各项针对靶向药物的头对头研究由于终点不同，二线治疗方案有差异，联合化疗方案的不同（80405研究中，化疗方案以FOLFOX方案为主），导致结果存在很大差异。但实际上针对转化治疗，我们最关注的的就是肿瘤客观缓解率（ORR）。80405研究的结果似乎给大家长久以来Bev及Cet之争一个答案，即一线选择Bev或Cet均可。但亚组分析显示，对于RAS野生型患者，使用Cet其ORR率还是明显占优。近期一项META分析纳入3项对比靶向药物的研究：FIRE-3、PEAK、80405，结果显示，对于RAS野生型患者一线应用抗EGFR联合化疗，ORR和OS有显著获益。而一线使用抗EGFR抵抗，能使VEGF上调，从而使治疗微环境更加有利于二线抗VEGF的治疗。另外，一线抗EGFR带来更高的EST（早期退缩）及DpR（最大达缓解深度），利于转化。我们必须明确，选择最有效的靶向药物，达到切除目标的机会越大，患者获益越大；若冒险在一线选择有效率低的药物，二线再用效果好的药物获益小。因此，对于RAS野生型患者，一线选择2药联合Cet为最佳选择，当然根据临床情况（经济等）2药或3药±Bev也可考虑。而对于RAS突变患者，根据患者一般身体状况可选择2药或3药±Bev的方案。

那么与靶向联合的最佳化疗药物配伍是什么？这也是一直困扰广大肿瘤医生的问题。在最近的一项Meta分析中，以不同的化疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）为骨架，荟萃分析了不同靶向药物联合化疗的疗效比较，结果显示：对于Anti-EGFR，联合伊立替康显著延长OS及PFS，优于联合奥沙利铂；若要使用Cet+奥沙利铂，则一定要注意的是氟尿嘧啶给药方式引起的效果差异：静脉泵入（bolus）优于推注（infusion）/口服卡培他滨。而对于Anti-VEGF，联合奥沙利铂及伊立替康均有获益， Anti-VEGF联合伊立替康稍优于奥沙利铂（但没有显著差异）。

肝动脉灌注化疗（HAI）

由于较高的肝内药物浓度以及相比于全身化疗更高的反应率，肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion，HAI)逐渐成为治疗初始不可切除 CRLM 的一项有效治疗手段。早期的I期、II期临床研究显示, HAI 与全身化疗的联合应用治疗 CRLM 的有效率大约为 52%~75%;转化率可达到 47%。近期来自斯隆凯瑟琳癌症纪念医院的一项II期临床研究入组患者中的65%属于二线或三线治疗，通过肝动脉灌注5-Fu 及全身化疗联合或不联合贝伐单抗，总的反应率达到 76%，约 47%的初始不可切除的患者转化为可切除,中位生存期达到了 38 个月。而随着药物治疗的进步，越来越多的全身化疗药物被应用在了HAI的尝试中。由Adam教授发起的一项欧洲多中心II期研究（OPTILIV）中，入组患者全部接受过多线的全身治疗，通过动脉灌注3药（奥沙利铂、伊立替康、5-Fu）联合全身Cet，有29.7%的患者转化为可切除，切除后中位生存期达35.2 月。而股动脉持续泵入的给药模式减少了置泵的创伤及并发症，应用更加方便。

近期一项日本学者的研究，从机制上阐述了对于全身化疗抵抗的患者使用HAI治疗有效的原因。10名接受全身治疗失败的患者接受了HAI，仍有3名患者达到了部分缓解，8名患者一般状态得到改善。基于此，学者们将HCT-116结肠癌细胞放入0.1ng/ml浓度的5-FU培养基进行培养，筛选出对于5-Fu抵抗的细胞系（R-line）。随后将正常HCT116结肠癌细胞系(S-line)和R-line分别暴露在不同浓度梯度5-Fu24孔板中进行培养，以Annexin-V-FLUOS staining Ki观察细胞死亡比率。结果发现两者都随着5-Fu浓度升高出现死亡率升高，但S-line比R-line死亡率更高。因此学者们认为，一线HAI治疗，其有效率会比接受全身化疗失败再接受HAI治疗效果更佳；由于HAI肝脏局部给药浓度高，接受全身化疗失败的患者再接受HAI仍然有效。

因此HAI做为全身治疗失败后的有力补充，仍然可获得较高的反应率和切除率。所以 HAI 成为不可切除 CRLM 的重要选择，尤其对于肝转移负荷大且无肝外转移、或一线转化治疗失败的患者。未来仍需要大规模的 RCT 研究，来为 HAI 提供更加有力的证据。

临床治疗流程

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科是肝胆胰肿瘤的专业规范化治疗中心，在邢宝才教授的带领下，不论是外科手术技巧还是综合治疗理念，近10年来一直走在国内前列。我科室诊疗特色有：(1)结直肠癌肝转移、原发性肝癌及其他肝脏良恶性病变；(2)胰腺癌、胰腺囊性肿瘤及神经内分泌肿瘤；(3)胆囊癌、胆管癌、十二指肠及壶腹部肿瘤，并在在国内较早的开展了分期肝切除手术（PVE/PVL）、高难度肝脏肿瘤(巨大肝癌、肝门部肝癌、尾状叶肝癌)切除术、联合血管切除吻合的胰十二指肠切除术、联合腹腔动脉干切除的胰腺癌根治术（Appleby）、全胰腺切除手术、保留脾脏的胰体尾切除术、高难度肝门胆管癌根治手术，同时积极开展了腹腔镜肝切除、术中射频消融等新技术。目前本中心已完成各种类型的肝切除约2000例，各种类型的胰腺手术约1000例。在扎实的肝胆胰外科技术和先进的治疗理念保证下，风险高、难度大的手术不再成为禁区，极大提高了肝胆胰肿瘤的手术切除率，延长了患者的生存期。