一年一度的肿瘤学界盛会CSCO正在美丽厦门召开。近3年来，免疫治疗引领了晚期NSCLC治疗的重大变革，免疫检查点抑制剂单药或联合化疗的方案已经获批用于晚期NSCLC的一线和二线治疗。在百时美施贵宝（BMS）特设 “肿瘤免疫治疗之肺癌专场”上，国内学界大咖观点碰撞，I-O治疗肺癌火力全开，为大家呈现一场精彩的学术会议。
大会主持吴一龙教授做开场致辞，近几年BMS在免疫治疗上出尽风头，两大免疫产品Nivolumab和Ipilimumab一路披荆斩棘，甚至在治疗非常艰难的胃癌和肝癌也获得了适应症。希望本次大会复习文献、深入讨论、开拓新思路拓宽新视野。
晚期非小细胞肺癌免疫治疗二线治疗研究进展
刘晓晴教授：
回顾I-O用于晚期NSCLC二线治疗研究的4大RCT研究（CheckMate 017，CheckMate 057，KEYNOTE-010，和OAK研究）， PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗均比对照组多西他赛显示出显著的OS优势，从生存曲线可以看出，有一部分患者可以获得长期的生存获益。
CA209-003研究入组了重度治疗的晚期NSCLC患者（1-5线的前线治疗），5年随访的数据中，5年OS率达到16%，在16个存活的病人中有12个病人（75%）在Nivolumab治疗之后未接受任何治疗，在最后一次随访时仍未进展，免疫治疗有别于化疗和靶向治疗，后两者停药后很快进展，但IO停药后仍能持续应答。
CheckMate 017和CheckMate 057研究的3年生存率分别为16%和18%。
I-O治疗安全性优于化疗，治疗相关AEs发生率较低3/4级发生率10~16%，而化疗为43%~54%。I-O治疗产生了一系列因T细胞组织浸润而导致的独特的毒性反应，与化疗不良反应谱不同。多数irAE可逆易管理，可以通过延迟给药±皮质类固醇激素得以控制并且逆转。
最后总结为NSCLC二线治疗正在发生剧烈演变，PD-1/PD-L1抑制剂已是首选；PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗对比标准化疗，显示出更多持久获益。
晚期非小细胞肺癌免疫治疗一线治疗研究进展
陆舜教授：
NSCLC治疗领域I-O独领风骚，开启了肺癌免疫治疗新时代。二线治疗领域完胜标准化疗，夯实二线治疗首选地位。I-O治疗也正在影响着晚期NSCLC一线治疗的策略。
高度选择人群是一线I-O治疗的突破点。第一例子还是Keynote-024， PD-1表达超过 50%，EGFR或ALK阴性，PFS2分别为18.3个月和8.4个月（HR0.54），中位OS分别为未达到（19.4个月~NE）和14.5个月（HR0.63，P=0.003），表明一线治疗可用于高度选择的人群，即PD-1表达≥50%。
第2个例子是Checkmate 026研究，PD-L1表达定为≥5%选择了更广泛的人群，对比标准化疗研究没有达到主要终点，但是AACR 2017会议上故事峰回路转，肿瘤突变负荷（TMB）是Nivolumab良好的疗效预测标志物，获得顶级杂志NEJM的认可。根据错义突变数目分为低、中和高TMB三组，高水平TMB亚组Nivolumab组和化疗组ORR分别为46.8%和28.3%，PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR0.62）。但是，TMB与PD-L1表达相关性差，PD-L1高表达与高TMB并不是同一人群。根据PD-L1还是TMB选择合适一线治疗人群目前还不明确。
第一个思考合适的人群？组织学类型上，CheckMate 026 中一线治疗已显示出鳞癌患者PD-1抑制剂治疗优于标准化疗，鳞癌会成为优势人群？临床特征上，吸烟突变负荷是非吸烟的10倍，但在CheckMate 026和Keynote-024上吸烟和不吸烟差异不大。驱动基因上，KRAS和TP53突变较野生型I-O治疗更有效。
第二个思考更广人群更过获益？基本策略是I-O联合治疗。联合治疗使非免疫原性肿瘤能产生免疫原性微环境，将“冷肿瘤” 转换为“热肿瘤”。
第一种联合方式为I-O联合化疗，II期Keynote-021队列G研究，纳入未经治疗EGFR/ALK阴性的晚期非鳞NSCLC，培美曲塞+卡铂联合或不联合Pembrolizumab。2017ESMO更新了随访20个月结果，I-O联合化疗PFS可达19个月，超过化疗8.9个月，OS亦显示出获益的趋势。该研究为II期数据，需要III期研究来验证和重复。
第二种联合方式为I-O联合I-O，I期Checkmate 012研究探索Nivolumab±Ipilimumab，ORR高达92%，2年随访显示出联合治疗长期生存的优势，2年OS率49%，而PD-L1≥50%亚组2年OS率高62%。III期MYSTIC研究，Durvalumab单药或联合Tremelimumab对比标准化疗，PFS在PD-L1³ 25%的人群未达到主要研究终点，OS还未报道。I-O联合治疗的挑战有联合的时机、方式、人群选择和毒性。
第三个思考I-O治疗时机？PACIFIC研究将改写局晚期NSCLC治疗模式，I-O治疗在早期NSCLC将来可能也会有突破，会不会越早越好？PACIFIC研究中I-O治疗早期使用，如何影响晚期治疗期待OS结果给出答案。
最后总结，Pembrolizumab可用于22C3检测的PD-L1³50% NSCLC一线治疗，I-O联合化疗需要更多证据，未来研发更多生物标志物、更多联合模式，早期辅助治疗策略正在影响着晚期NSCLC治疗策略。
生物标志物在非小细胞肺癌免疫治疗中的研究进展
宋勇教授：
随着生物标志物使用，NSCLC病理诊断和治疗在不断演变。PD-1/PD-L1抑制剂开启NSCLC免疫治疗新时代。免疫治疗2.0时代就是基于免疫-生物标志物的人群选择。
PD-L1
PD-L1高表达的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观有效率（ORR）较高。但其中Checkmate 017显示晚期鳞癌NSCLC患者无论PD-L1表达与否,都能从Nivolumab治疗中获益。
目前，FDA获批的不同PD-1/PD-L1抑制剂，对PD-L1检测的要求也有所不同：Nivolumab和Atezolizumab用于晚期NSCLC二线治疗，无需检测PD-L1表达，仅推荐作为补充诊断（对于接受相应药物治疗不是必须的检测；但可以提供治疗相关的信息）；Pembrolizumab用于晚期NSCLC二线治疗，要求患者的PD-L1表达≥1%，Pembrolizumab用于晚期NSCLC一线治疗，要求患者的PD-L1表达≥50%，Pembrolizumab的两个适应症中，要求PD-L1的检测作为伴随诊断（对于接受相应药物治疗是必须进行的检测）。
不同试剂和平台一致性的研究，蓝印计划中3种试剂 (22C3, 28-8, SP263) 显示出相似的肿瘤细胞染色一致性较高，而SP142染色阳性肿瘤细胞比其他3种试剂少，4种试剂在免疫细胞的染色上一致性较高。德国一致性研究，SP142肿瘤细胞染色阳性较少。AZ比较研究SP263，28-8及22C3一致性较高。NIH研究SP142抗体检测遗漏50%的PD-L1阳性肿瘤细胞。
PD-L1检测面临的挑战：生物学上瘤间及瘤内异质性诱导性、动态表达（如IFN的影响，治疗前后）、细胞类型（免疫细胞VS肿瘤细胞VS两种细胞）、染色部位（胞膜VS胞内）；
检测技术上表位稳定性、分布（聚集VS弥散）、不同的检测抗体和平台、不同的阈值、判读的主观性；组织来源上组织类型（存档标本VS新鲜）、原发部位VS转移灶、细胞学标本、组织获取的困难、组织标本的质量、不同肿瘤上PD-L1表达与疗效关系不一致。
中国PD-L1常规检测，对于临床医生的挑战是对PD-L1检测在NSCLC治疗指导中的意义的理解，伴随诊断还是补充诊断，对PD-L1检测报告的理解，中国没有CFDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂。对于病理医生的挑战PD-L1检测组织标本质量的要求，无抗体获得CFDA批准用于临床检测，没有判读标准，和标准报告规范。
肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是immune-biomarker另一方向的探索。TMB是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，主流的评估方法为每100万碱基长度中基因变异的个数。TMB越高，可能新抗原产生越多，肿瘤的免疫原性越高，越适合I-O治疗。
Checkmate 026中高TMB组Nivolumab一线治疗优于标准化疗。POPLAR和OAK研究使用ctDNA检测液态TMB（bTMB），bTMB与组织TMB一致性不高，高TMB与高PD-L1表达不是同一人群。
最后总结，PD-L1表达越高，I-O治疗临床获益越明显。推荐一线治疗前检测PD-L1状态。28-8，SP263，22C3一致性非常高，而SP142一致性较差。TMB作为免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物的研究正在进行中。目前的研究表明TMB越高，临床获益越多，各瘤种趋势一致。
程颖教授最后总结为I-O治疗正在改变着NSCLC治疗格局，但I-O治疗也面临着如何提高疗效，如何根据个体化指标更精准的选择患者。
另外在后天肺癌口头报告专场上，陆舜教授合并分析两大Ⅲ期研究CheckMate 017和CheckMate 057，全球首次合并分析两大Ⅲ期研究CheckMate 017和CheckMate 057。数据整合在一起，Nivolumab在更广泛的人群当中生存率如何？随访时间延长，Nivolumab生存优势能否更加明显？不同治疗疗效CR、PR和SD病人长期生存率有多大差异？陆较瘦喊你9月29日8点半来厦门国际会展中心B2厅VIP4开会。
BSM第二场卫星会“肿瘤免疫治疗之消化道肿瘤专场”将在明天中午12:30-14:00举行，由徐瑞华教授和徐建明教授担任本场主席，徐建明教授、袁瑛教授、陈功教授将为我们带来精彩的消化道肿瘤免疫治疗内容。如您期待了解更多免疫治疗相关进展和展望，欢迎前往会议现场聆听。具体会议信息和议题如下：
消化道肿瘤免疫治疗新进展
时 间：2017 年09 月28日（周四）12:30-14:00
地 点：厦门国际会展中心C4
苏公网安备32059002004080号
