编译作者：Jean
卵巢功能抑制（OFS）的方法主要有三种：外科手术（双侧卵巢切除术）、放射治疗去势及药物去势。其中，应用促性腺激素释放素激动剂（GnRHa）的药物去势因其无创性、卵巢功能可逆性等优势，成为大多数患者的选择。早在20余年前就有学者提出，在治疗雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者时，GnRHa与抗雌激素药物或芳香酶抑制剂（AI）结合可增加疗效，因为这一结合可以抑制残留的非性腺雌激素的合成。目前，已有III期临床试验比较了OFS与OFS+他莫昔芬（TAM）之间或OFS+TAM与OFS+AI之间的疗效，但试验结果并不相同。本文将探讨应用GnRHa进行OFS在乳腺癌患者中的疗效问题。
临床研究
目前，对于OFS或是OFS联合其他内分泌治疗的临床疗效的了解仍不够全面。
两项关于卵巢切除、放射治疗去势或GnRHa药物去势的meta分析发现：在卵巢功能受抑制的50岁以下乳腺癌女性中，乳腺癌的复发率及死亡率均有所降低，且三种卵巢抑制方式之间未见显著统计学差异；在同时接受化疗的患者中，卵巢是否切除对疗效的影响无统计学差异，可能因为化疗本身就可致卵巢衰竭；40岁以下的患者乳腺癌复发的危险比（HR±95% CI）为0.86±0.18，40-49岁的患者乳腺癌复发的危险比（HR±95% CI）为0.95±0.14。
一项比较雌激素受体阳性绝经前乳腺癌患者GnRHa去势治疗与无OFS治疗的meta分析报道：患者无复发生存率及总体生存率的HR分别为0.72（95% CI, 0.49-1.04）及0.82（95% CI, 0.47-1.43）。虽然可以看出GnRHa治疗存在一定优势，但是未达统计学差异，这可能是患者数量较少导致的。
因此可以认为，OFS对于激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者的疗效还是较为可观的。
三项关于激素受体阳性绝经前乳腺癌患者GnRHa联合其他内分泌治疗的大型研究报道了不一致的结果。ABCSG12研究及TEXT研究比较了GnRHa+TAM及GnRHa+AI的疗效，SOFT研究则比较了TAM单药治疗与OFS+TAM的疗效。其中，OFS的方式可以是常见三种方式中的任一种，TEXT研究还允许患者在治疗6个月后改变OFS的方式，可从曲普瑞林药物去势改为卵巢外科手术切除或放射去势。
中位随访时间94个月后，ABCSG12研究显示：戈舍瑞林+TAM组与戈舍瑞林+阿那曲唑组的无病生存率未见明显差异，但后者的死亡风险增加。进一步分析发现，与戈舍瑞林+TAM组的超重患者相比，戈舍瑞林+阿那曲唑组超重患者的复发风险增加了近50%（HR=1.49, 95% CI, 0.93-2.38），死亡风险翻了3倍（HR=3.03, 95% CI, 1.35-6.82）。
TEXT和SOFT研究对4690名患者进行了联合分析，中位随访时间68个月后，比较了OFS+TAM与OFS+依西美坦的两组患者，发现OFS+依西美坦组患者的无病生存率显著提高，但总体生存率与OFS+TAM组患者间没有明显差异。中位随访时间67个月后，SOFT研究显示研究的主要终点在TAM单药组与GnRHa+TAM组间未见显著差异，进一步分析比较TAM单药组与GnRHa+依西美坦组可发现，GnRHa+依西美坦组的无复发生存率有显著的提高，但两组的生存率未见明显差异。
另一项E3193研究，在未行化疗的绝经前乳腺癌女性中，未发现TAM单药与OFS+TAM间的差异。但这项研究的检验效能较低，且试验由于入组速度过慢提前终止，可信度有待商榷。
因此，目前可获得的研究数据并未统一结论。虽然SOFT研究的数据显示，年轻患者GnRHa+AI或GnRHa+TAM的联合治疗比TAM单药治疗的预后更好，但ABCSG12研究和TEXT/SOFT联合分析在比较OFS+AI和OFS+TAM的结果存在不一致性，使得临床医生在选择用药时仍存在困惑。
上述研究在有的方面有些许区别，包括OFS的方式、GnRHa及AI使用的一致性、样本量大小、治疗时长等，这些均可能导致研究结果的不同，且影响研究之间的直接比较。进一步研究上述治疗方法中内分泌的影响，将有助于乳腺癌患者个体化治疗，达到选择用药的最优化。
对内分泌的研究
GnRHa的长期非脉冲式应用可导致脑垂体促性腺激素释放素（GnRH）受体的下调，减少黄体生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的分泌及性腺类固醇的生成。这就是所谓的药物性卵巢切除状态。
ABCSG12研究发现FSH水平的上升可能与激素受体阳性绝经前乳腺癌患者预后不佳有关。单用GnRHa后，LH被持续抑制，但在第一个月的治疗后，FSH水平逐渐恢复至基线水平，这一变化可能是因为其对卵巢功能抑制的反馈作用，可见于戈舍瑞林治疗后的乳腺癌患者（如图1）。
虽然对卵巢刺激的减少使得卵巢雌激素合成降低，导致血浆雌二醇（E2）水平显著降低，但是，卵巢功能的完全抑制并非永久性的。有研究显示，在一个月的戈舍瑞林治疗后，患者平均血浆E2水平降低至18pmol/L，但随后15名患者（15/18）的血浆E2水平上升至绝经后血浆E2范围的上线值，6个月戈舍瑞林治疗后可达36pmol/L，这一变化与FSH水平的上升相平行（如图1）。
图1 戈舍瑞林治疗后患者FSH及E2变化折线图
（粗箭头：相比于GnRHa单药治疗，GnRHa+TAM及GnRHa+AI治疗后FSH及LH的平均变化。图1B中的细剪头：虽然GnRHa+AI组患者的E2平均水平低于GnRHa+TAM组，但E2水平的范围很宽，且有不少患者的E2水平显著高于达最大抑制时的E2水平。）
有研究进一步比较了戈舍瑞林单药治疗与戈舍瑞林+TAM治疗，研究发现，在戈舍瑞林治疗1个月后，FSH水平的恢复可被同时应用的TAM所抑制，这可能是由于在雌激素水平较低的情况下，TAM在下丘脑-垂体轴中的竞争作用。研究还发现，戈舍瑞林+TAM治疗组患者的血浆E2水平显著降低，因此可以得出结论，FSH水平的恢复与E2的分泌正相关。
另有研究显示，与单用戈舍瑞林相比，戈舍瑞林+伏氯唑（一种与阿那曲唑和来曲唑相似的AI）的联合治疗可使血浆E2抑制至更低的水平，这可能缘于AI对外围雌激素合成的抑制作用，但联合治疗后血浆E2的平均水平在数量上有很大变异，范围为8.6至56.8pmol/L。
考虑到其对GnRHa不完全OFS的作用，AI可在绝经前女性中起到诱导排卵的作用。AI部分封闭了卵巢的合成作用，使得促性腺激素水平上升，导致卵巢雌激素合成增加。AI的这一作用提醒了肿瘤学家，需注意化疗后闭经患者卵巢功能恢复的可能性及妊娠的风险。
上述数据表明，GnRHa的应用可导致显著但不完全的对卵巢雌激素合成的抑制作用，由于FSH水平的恢复，联合应用AI并不一定能协同抑制卵巢合成作用，反而在有的情况下，可导致卵巢合成作用的增加。SOFT研究的亚组分析比较了GnRHa（曲普瑞林）+TAM与GnRHa（曲普瑞林）+依西美坦治疗最早的12个月中的内分泌情况，发现曲普瑞林+依西美坦组患者平均雌激素水平更低，但该组中27名患者（27/79）的E2抑制不充分（血浆E2水平＞10pmol/L）。且曲普瑞林+依西美坦组中LH及FSH基线水平低与E2水平低于10pmol/L有关（均为P＜0.01），表明卵巢功能完全的患者雌激素抑制不完全的可能性更高。
临床意义
上述数据表明，GnRHa单药治疗或与AI联合治疗的患者FSH水平上升与血浆E2水平的上升有关，甚至可能是其原因。由于已有研究提供了绝经后女性E2抑制程度与AI疗效间关系的证据，因此可以合理地认为，在绝经前女性中，卵巢功能部分抑制的患者临床疗效可能不佳。
在ABCSG12研究中，治疗期间FSH水平高于试验人群平均水平的患者有显著更低的无远处转移生存率，虽然这一结果没有独立报道，但仍为FSH水平和GnRHa+AI临床疗效间的关联提供了支持。
GnRHa+AI治疗后FSH及E2水平的上升是否与个体差异有关，或是在患者人群中普遍存在，目前仍不清楚。不论是哪种情况，对内分泌变化机制的研究及ABCSG12的结果均显示，避免这些激素的增加可能对治疗更有利。
结论
由于FSH水平的恢复，GnRHa的应用可能导致卵巢雌激素合成的不完全抑制，且对于有些乳腺癌患者，OFS不完全可能会降低联合AI治疗的效果。目前，监测患者的内分泌变化，以选择个体化的治疗方案是不推荐的，因为，研究人员对如何优化治疗方案的解读仍是不完全的，且E2的检测方法仍不够敏感。在有足够证据证明OFS不完全的情况下，医师及患者可以考虑行卵巢切除术。
参考文献：
1. Mitch Dowsett, Per E. Lønning, Nancy E. Davidson. Incomplete Estrogen Suppression With Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists May Reduce Clinical Efficacy in Premenopausal Women With Early Breast Cancer[J]. J Clin Oncol. January 5, 2016. doi:10.1200/JCO.2015.61.2259
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