鼻咽癌俗称“广东癌”，在我国两广和香港地区高发。目前对于复发转移性的鼻咽癌，缺乏有效的二线治疗方案。KEYNOTE-028研究是一个多队列的IB期研究，旨在针对20多种不同的晚期实体瘤中，评估pembrolizumab治疗的安全性和抗肿瘤活性。近日，《临床肿瘤学》杂志发表了pembrolizumab 用于复发转移性鼻咽癌的安全性和初步疗效。
背景
世界范围内，鼻咽癌（NPC）是小瘤种，但却有着非常特殊的地理分布，东南亚高发。在东南亚地区，鼻咽癌主要的组织学类型为非角化型分化或未分化癌（WHO分类II和III），发病率约为4.3/100,000人/年。西方人群鳞癌更多见（WHO分类I），发病率<1%/100,000人/年。近年来，在一些高发地区，鼻咽癌的发病率和病死率已经有所下降，可能归因于人们生活方式的改变。然而，鼻咽癌仍然是癌症死亡的重要原因之一，每年全球病死人数约未50000例。
对于复发或转移性鼻咽癌，标准的治疗方案包括铂类为基础的联合化疗，但一线治疗进展后，对铂类耐药的复发转移性鼻咽癌，目前没有标准的治疗方案。尽管过去20年对此进行了大量的临床研究，但对鼻咽癌的系统性治疗仍然停滞不前。II期研究采用铂类为基础但联合方案化疗，客观缓解率约为54%-78%，中位至疾病进展时间为7-11个月。III期随机研究证实，对于复发转移性鼻咽癌，吉西他滨联合顺铂方案对比氟尿嘧啶联合顺铂，可以显著提高ORR，分别为64%和42%；延长PFS，分别为7.0个月和5.6个月。然而，因为缺乏确定的治疗靶点，鼻咽癌的分子靶向治疗尚无进展。
鼻咽癌的致病因素包括基因、生活方式、病毒感染等因素。其中一个非常重要的特征，尤其是WHO II和III类的患者，与EB病毒等感染有很强的相关性，这就为免疫治疗提供了机会。患者的肿瘤组织如果表达病毒相关蛋白，如EBV核抗原-1或潜伏膜蛋白1和2可以引发病毒特异性的免疫反应。潜伏膜蛋白和γ-干扰素的活化可以协同性的促进鼻咽癌细胞上PD-L1的表达。据报道，NPC中，PD-L1表达率高达89%-95%，>=50%的恶性细胞为PD-L1表达阳性。在接受放化疗治疗的患者中，PD-L1的表达与预后更差相关，但可能意味着对PD-1免疫检查点抑制剂治疗的疗效更优。Pembrolizumab是靶向PD-1的单抗，KEYNOTE-028研究是一个多队列的IB期研究，旨在针对20多种不同的晚期实体瘤，包括鼻咽癌，评估pembrolizumab治疗的安全性和抗肿瘤活性。
方法
KEYNOTE-028研究的鼻咽癌队列入组了组织学确诊的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性的NPC，患者为标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗。统一在中心实验室进行肿瘤组织PD-L1表达检测，PD-L1阳性定义为膜染色≥1%。
患者接受Pembrolizumab 10 mg/kg，每2周1次，用药24个月或直至确认的疾病进展不可耐受的不良事件，患者拒绝，或研究者决定停止用药。主要研究终点为研究者评估的ORR，定义为根据RECIST标准1.1确认的CR和PR的患者比例；次要研究终点包括PFS，OS，疗效持续事件（DoR），安全性和耐受性。
结果
入组患者特征：
研究共筛查了47例患者，其中44例可以进行PD-L1表达检测，41例（93.2%）患者PD-L1表达阳性。14例患者不满足入组标准，最后27例患者接受pembrolizumab治疗（见入组流程图1）。所有患者均为经治患者，大多数（92.6%）的患者为复发或转移性疾病，19例（70.4%）既往接受过至少三线治疗。截至2016年6月20日，27例患者中3例完成了2年的pembrolizumab治疗，2例仍在接受治疗；22例停药的患者主要是因为疾病进展（13例；48.1%）；其他原因包括不良事件（5例；18.5%），医生决定（2例；7.4%）和患者要求出组（2例；7.4%）。
图1. 患者入组流程图
所有的患者都经历过至少1个不良事件，3-5度的AF发生率为55.6%（15例），药物相关的AE发生率为74.1%（20例）。发生率>=15%的AE包括：皮疹（25.9%），瘙痒（25.9%），疼痛（22.2%），乏力（18.5%）和甲状腺功能减退（18.5%）。3度或以上的药物相关的AE发生率为29.6%（8/27），包括3度肺炎（2例），蛋白尿、贫血、肝炎和面痛各1例；4度肝炎和血肌酸磷酸激酶升高，5度脓毒症各1例。
抗肿瘤活性：
研究者评估确认的PR患者7例（25.9%），无CR。其余患者的最佳疗效为：14例SD（51.9%），6例PD（22.2%）。约1/3的患者取得了较长时间的疾病控制（PR或SD至少6个约）。1例患者为未确认的PR，因此确认和未确认的ORR为29.6%。独立评估委员会对19例患者进行评估，PR为5例（26.3%），SD为8例（42.1%），ORR为26.3%。疗效数据总结见下表。
表. 确认的抗肿瘤疗效（研究者评估和独立评估委员会评估）
其中18例（66.7%）患者观察到靶病灶的缩小，见下图2A。这一病灶缩小在7例PR的患者中，疗效持续，中位疗效持续时间为17个月（范围4.8～>=22.1+个月，见下图2B）。在中位随访20个月后，中位的至治疗起效时间，DOR和SD持续时间分别为1.9个月，17.1个月和5.6个月。其中2例仍在接受治疗的患者，至最后截止日期，DOR分别为>=17.3+个月和 >=22.1+个月，见下图2C。
图2. 研究者根据RECIST标准1.1评估的肿瘤疗效。
研究者评估的所有患者的中位PFS为6.5个月（95%CI：3.6-13.4），6个月和12个月的PFS率分别为50.0%和33.4%，见下图3。独立评估委员会评估的中位PFS为3.7个月（95%CI：2.1-13.4），6个月和12个月的PFS率分别为38.8%和34.0%。中位OS，6个月和12个月的OS率分别为16.5个月（95%CI：10.1-NR），85.2%和63.0%。
图3. PD-L1阳性的复发或转移性鼻咽癌接受Pembrolizumab治疗的生存曲线。A. PFS; B. OS。
结论
复发或转移性鼻咽癌患者缺乏有效的治疗手段，预后较差，Pembrolizumab单药治疗PD-L1阳性的RM-NPC，显示出可以接受的安全性和非常有前景单抗肿瘤活性。
点评
RM-NPC患者约占所有鼻咽癌的10%，患者预后较差，唯一的治疗选择为铂类为基础的姑息化疗。这一研究显示Pembrolizumab单药用于PD-L1阳性的RM-NPC，显示出非常有前景的抗肿瘤活性，且安全性可管理。近期，另一PD-1单抗nivolumab用于非角化型地方性NPC的数据也进一步支持了PD-1单抗的疗效，ORR为19%。既往的研究显示，抗PD-1治疗用于病毒相关性的肿瘤，如HPV感染的头颈部鳞癌，Merkel细胞癌（polyomavirus）等。鼻咽癌与EB感染相关，后续需要进一步探索在鼻咽癌中，EB病毒感染和免疫检查点抑制剂疗效直接的关系。
Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1–Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.
苏公网安备 32059002004080号
