抗肿瘤治疗是一场旷日持久的攻坚战，随着肿瘤不断的进化，肿瘤治疗手段也在升级换代。自2008年IPASS研究公布以来，各种以肺癌驱动基因为靶点的小分子抑制剂不断被研发，以biomarker为指导的临床研究相继展开。与此同时，新的临床问题开始显现：靶向药物该如何使用？在几线治疗用，单用还是联合应用，间插还是序贯等等。抗癌武器升级的同时，如何排兵布阵亦要重视。
作为人口基数大国，加上东西方人种的差异，中国早已成为各个药企开展临床研究的必争之地。2006年芝加哥街头的一次头脑风暴，促成了中国胸部肿瘤协作组（CTONG）的成立。中国研究者开始从跟随西方脚步，逐渐成为新药研发，临床研究设计的弄潮儿。近期发表在《JHO》的综述为我们一一盘点各个靶点药物在中国的临床研究概况。
EGFR抑制剂
EGFR T790M抑制剂
作为靶向药物的主攻手，EGFR是首个被确认的肺癌驱动基因。作用于耐药靶点T790M的第三代EGFR抑制剂---奥西替尼（osimertinib），已于2015年被美国FDA批准用于EGFR突变型肺癌的二线治疗。而基于其在一项III期临床研究（AURA3：NCT02151981；中国PI：吴一龙，广东省人民医院）中的PFS显著获益（osimeritinib vs chemotherapy：10.1m vs 4.4m），中国CFDA于今年3月正式批准其用于二线治疗EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者。目前奥西替尼正在包括中国在内的全球多个国家开展一线治疗的临床研究（FLAURA,NCT02296125；中国PI：吴一龙，广东省人民医院）。
中国研究者在EGFR抑制剂的研究领域表现活跃。目前至少有6种以上的EGFR TKIs在研，其中一半以上集中在T790M耐药靶点。艾维替尼（Avitinib）是国产三代EGFR抑制剂，在一项针对T790M阳性突变的I/II期临床研究中（NCT02330367，中国PI：吴一龙，广东省人民医院），艾维替尼初步显现出令人鼓舞的疗效：ORR 44%，DCR达到85%。进一步的疗效确认将在另一项III期临床研究中进行（AEGIS-I,NCT03058094）。
用于脑转移的EGFR抑制剂
迄今为止，尚未有任何一个针对脑转移的小分子抑制剂获批。AZD3759是一种具有良好中枢神经系统渗透性的EGFR 抑制剂。在一项III期临床研究中（BLOOM）。与此同时，在今年最新公布的AURA3 III期研究数据中，奥西替尼对EGFR T790M突变伴有软脑膜转移的NSCLC患者，显示出70%的中枢神经系统客观缓解率（ORR），显著高于含铂双药化疗组的ORR 31%（P=0.015）。
尽管中国未参与AZD3759等有关脑转移靶向药物的国际临床研究，但是中国在该领域的研究成果令人鼓舞。易吡替尼（epitinib，）是由国内研发，针对脑转移病灶的EGFR抑制剂，目前正在进行I期临床研究（(NCT02590952，中国PI：吴一龙，广东省人民医院），并初步显示出对颅内病灶良好的控制率及耐受性。其次，国产一代TKI埃克替尼（Icotinib）在一项针对EGFR突变型肺癌合并脑转移的III期临床研究中大放异彩（BRAIN,NCT01724801; 中国PI：吴一龙，广东省人民医院）。该研究首次头对头比较了一线EGFR-TKI与传统全脑放疗（WBI）在晚期多发脑转移NSCLC患者中的疗效。结果显示：与全脑放疗相比，埃克替尼组的中位颅内无进展时间（iPFS）显著延长（10.0m vs 4.8m，P=0.014,HR=0.56），在PFS方面也表现优越：分别为6.8m vs 3.4m。这一重大研究结果发表在《柳叶刀》子刊，并有望改变肺癌的临床治疗实践。
ALK抑制剂
相比较EGFR抑制剂十余年的漫长发展，ALK抑制剂的研发速度堪称火箭。自第一代抑制剂克唑替尼（crizotinib）2011年首次在美国上市以来，第二代ALK抑制剂--色瑞替尼（ceritinib）和艾乐替尼（Alectinib）已在美国，欧洲，日本和韩国获批用于克唑替尼耐药或不能耐受的ALK阳性NSLCLC患者。而艾乐替尼在首个与克唑替尼头对头比较一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC临床研究 （ALEX, NCT02075840)中，以超过25个月仍未达到中位PFS的漂亮数据完败克唑替尼（文章于2017.6.6发表在新英格兰医学）。NCCN指南因此于2017.6.22火速更新，新增艾乐替尼作为ALK重排晚期NSCLC患者的一线治疗1类推荐并优先选择。与此同时，另一个二代ALK抑制剂brigatinib（EGFR/ALK双靶点），因其在一项II期临床研究（(ALTA NCT02094573）中表现出53%的ORR及13.8个月的中位PFS，于今年的4月28日获得美国FDA快速审批，用于克唑替尼耐药或不能耐受的ALK阳性晚期NSCLC。一同获批“突破性疗法”资格的，还有第三代ALK抑制剂lorlatinib（ALK/ROS1），临床研究显示其具有更强效的抗肿瘤作用及良好的中枢神经系统渗透性。目前第四代ALK抑制剂TPX-0005也已经进入I/II临床研究阶段(NCT03093116).
相对于国际上ALK-TKI的快速发展，克唑替尼是中国CFDA唯一批准用于ALK阳性的晚期NSCLC治疗的药物。现阶段，仅有艾乐替尼的一线临床研究在中国开展（NCT02838420，中国PI：周彩存，上海肺科医院）。色瑞替尼在中国的III期临床研究已经关闭，而brigatinib和lorlatinib尚未有研究项目在中国进行。而国产的二代ALK抑制剂ensartinib，目前正在进行I/II 临床研究 (CTR20160340，PI：吴一龙，广东省人民医院)。
MET抑制剂
迄今为止，尚未有任何一个MET抑制剂获批上市。大部分的MET小分子抑制剂及单克隆抗体仍处于早期临床研究阶段。在一项I期扩展组的临床研究中（PROFILE1001，NCT00585195)，克唑替尼对MET 14外显子跳读和MET扩增人群，分别显现出44%和55% 的ORR。与此同时，另一个小分子抑制剂INC280，在一项II期临床研究中（NCT01610336,中国PI：吴一龙，广东省人民医院）联合吉非替尼治疗EGFR耐药后出现MET扩增的患者，亦展现出50%的ORR和良好的耐受性。
由中国自主研发的小分子抑制剂沃利替尼（volitinib），临床前模型显现出良好的抗肿瘤活性，目前正在进行I期临床试验（NCT02374645，中国PI：吴一龙，广东省人民医院）。该研究计划入组53例EGFR突变合并C-MET过表达（IHC3+或IHC2+合并基因拷贝数>5）的晚期NSCLC患者。目前招募已经结束，数据尚未公布。然而，几家欢喜几家愁。另一选择性的MET抑制剂tivantinib和单抗onartumab在近期公布的几项III期研究中均未显现出OS的获益。
VEGFR抑制剂
VEGFR通路是中国抗肿瘤新药研发较为活跃的领域。中国与国际上在该领域的研发存在几点不同：1.国际上研发的抗血管生成药物多为单克隆抗体，如贝伐珠单抗；而国内研发的药物多为小分子抑制剂，如阿帕替尼。2.国际的临床研究多与化疗联合，并以PFS作为主要研究终点，而国内药物的临床研究多为单药设计，与安慰剂为对照，并以OS作为主要研究终点。尽管目前抗血管生成药物被推荐用于一线治疗，但若免疫治疗也成为标准治疗的时候，抗血管生成抑制剂 的地位又将面临新一轮的挑战。下面我们来介绍一下3个国产VEGFR抑制剂的研发状况。
安罗替尼（Anlotinib）是一个多靶点抑制剂，包括：VEGFR2/3,FGFR1-4,C-KIT,RET,PDGFR等。ALTER0302（NCT02388919，PI：韩宝惠，上海交大附属胸科医院）是一项II/III期临床研究，共入组437例EGFR敏感突变或ALK重排的NSCLC患者，按2：1比例随机分配到安罗替尼组或安慰剂组。该研究达到了主要和次要研究终点：OS (9.6 vs 6.3 months; P = 0.0018)， PFS (5.4 vs 1.4 months,P < 0.0001)， ORR (9.2% vs 0.7%, P < 0.0001).
呋喹替尼（Fruquintinib）是一个选择性的VEGFR抑制剂，在I期临床研究中展现出良好的安全性，耐受性和抗肿瘤效能。目前正在进行安慰剂对照的肺癌III期临床研究（FALUCA,NCT02691299；PI：陆舜，上海胸科医院）
2014年，中国CFDA批准VEGFR抑制剂阿帕替尼（Apatinib）用于胃癌的抗肿瘤治疗。现阶段，apatinib正在进行一项随机双盲，安慰剂对照的III期临床研究（ANSWER, NCT02332512；PI：周彩存，上海肺科医院）。该研究计划入组40名EGFR阴性的晚期NSCLC患者。随机接受安慰剂治疗或阿帕替尼治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点为PES和ORR。
FGFR抑制剂
最初用于FGFR靶向治疗的药物是多靶点VEGFR抑制剂，如brevanib, cediranib, dovitinib, lucitanib, 和 nintedanib.。第二代的FGFR抑制剂，如AZD4547, BGJ398, LY2874455, JNJ-42756493, FP-1039大多仍处于I/II期临床研究，抗肿瘤活性与耐受性不尽如人意。目前BGJ398 和Erdafitinib正在中国招募（NCT01697605，NCT02699606)。与此同时，国产FGFR抑制剂--德立替尼（AL3810）也正在进行I期临床研究。
HER2抑制剂
以HER2为靶点的药物大部分都用于乳腺癌的治疗，如赫赛汀，拉帕替尼等，疗效显著，但在肺癌领域的表现却差强人意。第二代EGFR抑制剂阿法替尼在小样本的临床研究中初步显现出对HER2突变晚期NSCLC的抑制作用。现阶段正在中国进一步开展II期临床试验（NCT02597946，中国PI：周彩存，上海肺科医院）。而国内对HER2靶向药物的研发也在早期临床试验阶段，如：艾力替尼（Allitinib），吡罗替尼（pyrotinib），达克替尼（dacomitinib）等。其中，艾力替尼（Allitinib）是不可逆的EGFR/HER2抑制剂。正在进行II期临床研究（(CTR20150258，PI：吴一龙，广东省人民医院）。计划招募40例HER2突变的晚期经治NSCLC，接受每日600mg艾力替尼治疗。主要研究终点为ORR。
ROS1抑制剂
2016年3月，基于PROFILE1001 I期扩展组的试验结果，美国FDA授予克唑替尼“突破性疗法”的资格，用于ROS1阳性的晚期NSCLC治疗。与此同时，其他几个多靶点抑制剂如ceritinib，lorlatinib和cabozantinib均在进行临床II期疗效确证试验。现阶段，仅克唑替尼正在中国开展临床研究（NCT01945021；中国PI：吴一龙，广东省人民医院）。自2013年9月至2015年1月，该研究共入组来自东亚地区37个中心的129例晚期NSCLC患者. 其中，中国患者有74例，并且63%的患者在数据切点（最后一位患者入组后6个月）时仍在接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点。ORR 69%，中位治疗时间达7.8个月。中位PFS13.4个月。这是迄今为止，全球有关ROS1阳性样本量最大的前瞻性II期研究，填补了东亚人群，尤其是中国患者在这方面的空白。
RET抑制剂
目前尚未有RET抑制剂获批上市。在几项早期临床研究中，多靶点抑制剂cabozantinib 和 vandetanib对RET重排的晚期NSCLC患者有一定疗效。而lenvatinib, alectinib, 和 ponatinib等，在临床前模型和一些早期临床研究中显效的药物，目前也在进行II期临床研究（NCT01877083, NCT02314481, NCT01813734）。国产VEGFR抑制剂--阿帕替尼，同样对RET重排的晚期NSCLC患者发生响应。现正在国内进行II期临床研究（NCT02540824,PI：周彩存，上海肺科医院）。
BRAF V600E抑制剂
今年6月，美国FDA批准dabrafenib联合trametinib用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性NSCLC。FDA的这项审批是基于一项国际多中心、3队列、非随机对照、开放标签研究BRF113928(NCT01336634)。研究纳入确诊BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者。93例患者接受了dabrafenib（150 mg、bid、po）和trametinib（2 mg、qd、po）联合治疗，其中36例既往未接受过针对转移癌的治疗，57例至少接受过一线的含铂化疗后进展。另外有79例患者接受dabrafenib单药治疗。在联合治疗队列中，经治患者的ORR为63%(95% CI: 49%,76%)，中位反应持续时间为12.6 个月(95% CI: 5.8, notestimable [NE])；初治患者的ORR为61%(95% CI: 44%,77%)，DoR尚未成熟，但已知59%治疗有效患者的DOR已经超过6个月。Dabrafenib单药治疗患者的ORR为27% (95% CI: 18%,38%)，中位DoR为9.9个月。目前，这两种药物在中国开展的临床研究仅限于黑色素瘤。国产第二代BRAF抑制剂BGB-283 ，针对BRAFV600E突变和EGFR突变/扩增，正在进行I期临床研究（NCT02610361）。
创新性的研究设计
在过去十年间，中国研究者不仅致力于抗肿瘤新药的研发，在临床研究的设计方面也大胆创新。
NCT02330367 （PI：吴一龙，广东省人民医院）是国产第三代EGR抑制剂艾维替尼（AC0010）的I/II期剂量递增和临床扩展性试验. 目的是确定艾维替尼对在使用第一代EGFR-TKI治疗失败后发生T790M阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的安全性、抗肿瘤活性和II期推荐剂量（RP2D）。该研究创新性的把艾维替尼I期临床研究直接结合了Ⅱ期试验。RP2D不再由以往的最大耐受剂量确定。而是综合了PK,安全性，有效性等指标后决定。这为今后以biomaker为指导的临床研究设计树立了一个全新，高效的模式。
另一个创新性的研究设计是一项伞式研究，名为cluster trial（NCT02276027，PI：吴一龙，广东省人民医院）。这是亚洲地区第一项针对多个靶向基因的Umbrella 试验。通过检测患者HER2、PI3K、MET、ALK、KRAS 等基因的表达情况，分别接受allitinib，BYL719，INC280，LDK378和MEK162治疗。这种多臂，平行的设计模式较既往的I期研究提高了试验效能，通过一次筛查就可以让患者分配到不同的组里，对患者更加有利。
再次，在精准医学治疗的时代，液体活检和二代测序技术（NGS）也被应用到了临床研究当中。其中一个代表就是BENEFIT研究（NCT02282267，PI：王洁，吴一龙）。这是一项评价吉非替尼在血浆游离DNA经ddPCR确定的EGFR突变型晚期肺腺癌患者中作为一线治疗的疗效及安全性的开放、单臂、多中心临床试验。这也是首个以血浆游离DNA检测为指导的临床研究。
小结
在过去十年间，中国的新药研发和临床试验成果斐然，国内肿瘤患者也受益良多。然而，自身的不足仍不能忽视。首先，抗肿瘤新药的研发竞争激烈。2013-2016年申请国家新药的项目，大部分集中在肿瘤领域，尤其是肺癌；其次，大部分新的靶向抑制剂大多集中在EGFR, PDGFR, HER2, VEGFR等靶点，而一些少见突变如：ALK, RAF, MEK, JAK等少有涉及；再次，目前的新药研发大多是已经上市或在研药物的结构调整创新，而非原研药物创新。最后一点，在精准医学时代下，新的技术如液体活检，二代测序应该被更多的应用在临床研究中。
Su S，Wu YL.Clinical trials of tyrosine kinase inhibitors for lung cancer in China: a review. J Hematol Oncol. 2017 Aug 7;10(1):147.
苏公网安备32059002004080号
