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中国医科大学附属第一医院刘云鹏团队首次提出基于PD-L1/PD-1/CD8的免疫评分模型可预测2-3期胃癌预后

2017年08月29日

作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科温倜

来源：肿瘤资讯

近日，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科研究成果“A Four-Factor Immunoscore System That Predicts Clinical Outcome for Stage II/III Gastric Cancer”登上了美国癌症研究协会期刊Cancer Immunology Research(IF 8.284)的封面。这项研究首次提出了基于肿瘤和免疫细胞上表达的PD-L1/ PD-1/CD8四种免疫因子将可手术的2-3期胃癌患者区分为不同预后风险人群，为TNM分期提供了有效的补充。该项目得到了国家自然科学基金项目的资助。

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胃癌在我国属于高发恶性肿瘤，其发病率居全球肿瘤的前列。TNM分期是目前胃癌预后判定的主要依据，但有时相同分期的患者临床预后不同。除TNM外，免疫因素是影响癌症患者预后的重要因素。然而，因为肿瘤微环境的复杂性，单一免疫因子预测预后价值有限。综合的免疫评分可能具有更为客观、准确的预测作用。

刘云鹏课题组，利用COX回归分析首次建立基于PD-1/PD-L1/CD8的胃癌免疫评分(Immunoscore)模型。应用这一模型可将相同分期，甚至是相同亚分期的可手术2-3期胃癌患者，进一步区分为不同风险的人群，较传统TNM分期预测准确率提高18%，为个体化医疗带来更为准确的预后预测方法。

首先，研究者在两个独立队列中检测胃癌组织中PD-L1/PD-1/CD8的表达情况。PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞中均有表达，免疫细胞PD-L1阳性率高于胃癌细胞；而PD-1在免疫细胞中分为高、低强度表达；CD8⁺T细胞按照浸润数量的多少分为两组。随后，应用流式细胞术、连续切片免疫组化染色、多色免疫荧光实验，进一步证实了胃癌组织中PD-L1/PD-1/CD8免疫组化检测结果的稳定性。

应用Kaplan-Meier生存分析，研究者证实胃癌中免疫细胞PD-L1阳性、PD-1高强度表达、CD8阳性细胞浸润数量小于20%均是预后不良因素。

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使用流式细胞术、多色免疫组化和免疫荧光，研究者证实了胃癌中存在PD-1^hiCD8⁺T细胞亚群，首次发现PD-1^hiCD8⁺T细胞与胃癌患者的预后不良关系密切。

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研究发现，肿瘤细胞PD-L1的表达与CD8⁺T细胞浸润相关，CD8⁺T细胞浸润并同时存在肿瘤PD-L1表达阳性的胃癌患者（肿瘤微环境中有适应性免疫应答的癌症患者），预后较好。

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基于以上发现，研究者应用Cox分析计算出每个独立预后因子的风险比，建立了适用于2-3期可手术胃癌患者的四因子免疫评分的预后模型。这一模型可以将具有相同分期甚至亚分期的患者进一步区分为不同预后风险的亚群，较传统TNM分期提高了预后预测的准确性。

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目前，除免疫细胞浸润数量和位置之外，能反映宿主抗肿瘤免疫能力的检测指标在免疫评分中的应用仍然未知。关于该研究的意义与价值，第一作者温倜教授说，我们建立的四因子免疫评分模型，基于浸润CD8⁺T细胞数量和可以反映肿瘤细胞和CD8+T细胞之间相互作用的关键因子PD-L1和PD-1，在考虑CD8⁺T细胞浸润数量的同时，也衡量了浸润的CD8⁺T细胞是否具有杀伤肿瘤的功能和肿瘤的免疫逃逸过程，是综合性的免疫评分模式，具有单因子无法比拟的优势，因此能带来更为精准的预后判定，是TNM分期的良好补充。

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刘云鹏，二级教授，主任医师，博士生导师 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任、辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任、辽宁省胃癌转化中心负责人，享受国务院政府特殊津贴。中国医师协会肿瘤分会常委、结直肠癌内科专委会主委；中国老年医学会肿瘤分会副会长；中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主委；中国抗癌协会胃癌专业委员会常委、化疗专业委员会常委；中国临床肿瘤学会(CSCO)理事；辽宁省医学会肿瘤学会主委；辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会主委；辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会主委。以第一完成人获中国抗癌协会科技二等奖、辽宁省科技进步一、二等奖和沈阳市科技进步二等奖各一项；承担国家科技部重大科技攻关项目2项，国家自然科学基金3项，辽宁省基金课题10余项，以通讯作者发表SCI论文70余篇，代表性成果发表于国际著名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology。

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曲秀娟，辽宁省特聘教授，主任医师，博士生导师 现任中国医大一院肿瘤内科副主任，兼任中华医学会肿瘤学分会青年委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员、辽宁省抗癌协会第二届肿瘤标志专业委员会候任主任委员、辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会第一届委员会副主任委员。曾赴日留学，在Blood等国际知名杂志以第一作者或通讯作者发表SCI论文40余篇。主持科技部重大专项1项，国家自然基金4项，省部级课题10余项的资助，做为主要参与人，参与科技部重大专项课题1项。2010年作为第二完成人完成的《恶性肿瘤凋亡调控的基础与临床研究》获得辽宁省科技进步一等奖，2013年作为第一完成人完成的《信号转导异常对恶性肿瘤的生物学行为的影响》获得辽宁省科技进步一等奖，中华医学科技三等奖和华夏医学科技三等奖各一项。2014年入选辽宁省 “百千万人才工程”百人层次、辽宁省特聘教授、辽宁省优秀科技工作者。

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温倜，副教授，硕士生导师 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副教授。2003年毕业于中国医科大学，获医学学士学位；2006年获医学遗传学硕士学位；2012年毕业于南开大学，获生化与分子生物学博士学位。2012年7月就职于中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，从事肿瘤免疫治疗的转化研究。作为第一作者的代表性成果刊登在Arthritis and Rheum(IF 7.87)等。主持国家自然基金课题2项，辽宁省科技厅课题1项。作为共同完成人，获辽宁省科技进步奖二等奖等奖项3项。

参考文献

A Four-Factor Immunoscore System That Predicts Clinical Outcome for Stage II/III Gastric Cancer. Wen T, Wang Z, Li Y, Li Z, Che X, Fan Y, Wang S, Qu J, Yang X, Hou K, Zhou W, Xu L, Li C, Wang J, Liu J, Chen L, Zhang J, Qu X, Liu Y. Cancer Immunol Res. 2017 Jul;5(7):524-534. doi: 10.1158/2326-6066.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编