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监守自盗,从警察到贼——TAM介导PD-1耐药的最新研究

2017年06月26日
来源:肺癌前沿
目前,以PD-1/PD-L1拮抗剂为主的免疫检查哨抑制剂(immune checkpoint inhibitors)在越来越多的肿瘤治疗中取得了确切的临床疗效,但是,只有部分特定患者群体对antiPD-1治疗有效,同时部分患者在治疗过程中失去对药物的有效反应。我们对于PD-1/PD-L1治疗的了解还停留在细胞通路作用水平,在瘤社会的大环境中,究竟是哪些因素起着决定作用,今天,我们将介绍最新发表在《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》关于TAM介导PD-1耐药发生机制的最新研究。

微信图片_20170626100207.jpg来自Massachusetts General Hospital的Doctor Sean团队,近期利用实时免疫荧光活体成像技术,研究了aPD-1药物在机体内代谢的具体情况。他们发现给aPD-1后0.5h首先在外周肝脾肺脏等器官聚集,24h后在肿瘤组织中达到最大浓度值。具体到肿瘤组织内部,aPD-1荧光染色提示其最早锚定于效应T细胞表面,但随着时间推移,其浓度却进行性下降。微信图片_20170626100211.jpg

谁“偷”走了本该在T细胞表面发挥作用的aPD-1

研究发现,随着T细胞表面浓度下降,染色分析提示TAM细胞表面产生了同步的抗体蓄积现象。这就提示TAM对作用于效应T细胞的aPD-1进行了“劫持” 。

微信图片_20170626100217.jpg随后文章对TAM可能的相关作用进行了假设及探讨,主要围绕着TAM已知主要功能,首先,该“劫持”作用是否与巨噬细胞的吞噬作用相关,但是加用了抑制其吞噬作用的抑制剂之后,共培养模型提示并不能完全消除该劫持效应。那么是不是由于其表面同样表达PD-1 Receptor 从而竞争性结合了相关抗体?但是流式实验表明劫持aPD-1的TAM细胞PD-1表达阴性。这就说明该效应是通过其他非特异性抗原抗体反应机制所介导。

“盗贼”究竟是如何偷走aPD-1

Fc 受体(FcR)是一种通常表达于免疫细胞发挥抗原提成等重要功能的免疫相关靶点1。而鼠源及人源aPD-1均属于IgG类抗体成份,均含有Fc段结构,可以同免疫细胞表面FcR发生效应。那么对于同样表达FcR的TAM细胞,是否通过Fc/FcR反应对T细胞表面aPD-1进行了剥夺。微信图片_20170626100221.jpg

随后该研究组使用FcR特异性抗体对该反应进行阻断,实时瘤体成像技术染色分析表明,TAM的剥夺作用在阻断FcR后消失,直接证实TAM对于aPD-1的“劫持”作用是由Fc/FcR介导。

锁定“作案手段”,该研究组尝试对已有aPD-1进行改进,结合aPD-1成份分析,同时参考已有对Fc/FcR反应的理解(通过糖基化进行反应)。该研究组尝试通过对Fc段糖基进行酶处理,以抑制其与Fc的结合效应,之后的动物实验证明,修饰后的aPD-1在T细胞表面的锚定时间明显延长。同时,应用小鼠实验进行疗效分析,糖基处理后的aPD-1在肿瘤杀伤作用方面,明显优于对照组。

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由于不同生物免疫环境差别较大,该研究同样在人免疫环境下验证了相关机制。临床用药nivolumab 以及 pembrolizumab均为IgG4抗体,Fc端同样拥有和鼠源aPD-1类似糖基结构。共培养模型试验表明,阻断FcR后的Nivolumab 不再发生效应T细胞至TAM细胞的转移作用。

总结

Doctor Sean团队通过实时活体细胞成像技术,动态观察了aPD-1在机体及肿瘤环境不同维度代谢及分布情况,发现TAM可以通过Fc/FcR作用劫持效应T细胞表面aPD-1抗体,通过抑制其糖基化反应,可以有效提高aPD-1对效应T细胞的作用时间,增强肿瘤杀伤作用。

基于该研究机制观点,针对TAM细胞层面的整体抑制治疗,或可以同样提高aPD-1疗效。上一篇论述中我们提到了TAM靶向治疗目前仍处于临床试验早期阶段,其中已有相关研究旨在探讨联合aPD-1与抗TAM细胞综合治疗的疗效。不久的将来,也许我们就能得到答案。

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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