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DAI年会听课笔记丨肿瘤免疫疗法

2017年06月15日

来源：王一树

肿瘤免疫治疗近几年取得了惊人的突破，也处于肿瘤药物研发及市场一个万众瞩目的地位。尽管治疗效果还在不断探索，但可以预见未来几年肿瘤免疫治疗会有突飞猛进的进步。肿瘤免疫疗法专场谈论最新的学术界和制药工业界有关肿瘤免一方面的研究及开发进展，并涉及肿瘤免疫的临床实验设计及运营。本届DIA中国年会的肿瘤免疫专场由清华大学医学院院长董晨博士主持，分为以下3个环节：

肿瘤免疫领域整体进展和发展趋势

清华大学医学院院长董晨博士

肿瘤的治疗除了目前常规的手术、放疗和化疗以外，免疫治疗是一种新的肿瘤治疗方法。包括有肿瘤疫苗、选择性T细胞治疗，CAR-T以及免疫检查点抑制剂治疗。就目前针对肿瘤的抗体治疗常见的有抗CTLA4治疗以及抗PD-1治疗，其中抗CTLA4已经在黑色素瘤获批，抗PD-1也在很多肿瘤证实了缩瘤作用，包括黑色素瘤、肾癌和肺癌。而在中国，也应该更多的探索国人高发肿瘤的应用，比如食管癌、肝癌等。

或许未来免疫治疗的联合治疗是一个很好的方向。例如免疫检查点抑制剂之间的联合，例如PD-1联合CTLA-4，拿Nivo联合Ipi的研究来举例，比单药有显著的疗效提升。又或者PD-1与B7-H3阻断剂在淋巴瘤的协同拮抗。又或者免疫治疗与其他治疗的联合，也都在探索当中。

此外，还有一类免疫治疗是调节免疫系统活性的蛋白，包括细胞因子和某些生长因子。两种常用于癌症治疗的细胞因子是白介素和干扰素。免疫调节剂可能通过多种不同的机制发挥作用。这些也都是可研究的方向，尤其在一些特异性人群。

肿瘤免疫治疗的进展暨恒瑞经验

恒瑞医药副总经理张连山博士

从肿瘤免疫治疗的发展历程、肿瘤免疫热门靶点的研究进展及免疫治疗的未来发展趋势及各方面进行了全面阐述。目前全球癌症病例增长呈迅猛态势，而各国肿瘤瘤谱又有区别。

免疫治疗虽然在这两年成了热门话题，但其实其研究历程已达近200年之久，可追朔至18世纪90年代Coley霉素的治疗，到1986年第一个单克隆抗体药物Muromonab-CD3获FDA批准，再到1997年利妥昔单抗获批FDA单用治疗非霍奇金淋巴瘤，直至从2010年起以Opdivo、Keytruda、Tecentriq为代表的一大批肿瘤免疫治疗药物获批，现在的免疫治疗进入了一个快速进展万众瞩目的阶段。

其中在肿瘤免疫领域，免疫检查点抑制剂起了主导作用，溶瘤病毒和细胞治疗紧随其后，预期2024年肿瘤免疫市场将突破340亿美元，其中免疫检查点和溶瘤病毒药物将共占80%以上的市场份额。

从研发角度来看无论国内外公司免疫检查点都是目前的研发热点，针对以黑色素瘤、肺癌、膀胱癌为首的多瘤种进行开发。不仅如BMS、Merck、AstraZeneca、Roche这些全球大药企，研发数据层出不穷，市场风云变幻，FDA也频频快速审批新药通过。还有像恒瑞、信达、百济神州等国内实力药企均有免疫检查点抑制剂在研，研发市场竞争激烈，其中联合开发、开拓海外市场及对外授权成为了国内药厂研发新趋势。除了PD-1以外，巨噬细胞的研究、CD47单抗、IDO抑制剂、HDAC、细胞因子、CAR-t细胞疗法、溶瘤病毒疗法等也是都是正在探索的方向。

对于免疫治疗未来发展趋势可以认为，联合治疗是肿瘤治疗的主流趋势，减少联合治疗的副作用还需要做更多的研究，例如IO+IO联用，IO+靶向治疗，IO+化疗，IO+放疗，IO+溶瘤病毒等。未来前景可观，而目前也面临着一些挑战包括价格昂贵、耐药、病人免疫状态、肿瘤表达类型、不良反应的管理以及如何提高响应率，未来还需要更多的探索。

肿瘤免疫产品的临床实验设计与运营考量

昆泰全球肿瘤卓越研究中心高级总监 Forrest Anthony博士

肿瘤免疫产品临床设计的每一步都很重要，包括研究设计、统计分析、临床运营、法规、真实世界数据、生物标志物与伴随诊断、精准医疗、患者网络以及研究相关的培训项目开展。

对于肿瘤免疫产品的研发也存在以下挑战，包括不同群体免疫反应的不同，体外数据到体内数据的转化以及如何联合。我们也需要了解对于安全性是否有更好的模型？是否有更优化的方法能运用非临床数据来设置这些产品合适的起始剂量？我们需要多少非临床数据来支持到联合治疗？我们需要多少非临床数据来进行疾病选择和计量优化的决策？

免疫检查点抑制剂要注意平衡，包括药物激活免疫系统需要抗肿瘤效应和非预期的继发自动免疫之间的平衡，免疫治疗基于自发免疫会出现系列毒性累及各个器官，频率、持续时间和不同的发病部位表现不同。对不良事件的关注应该加强，而且不同的免疫检查点抑制剂有不同的副反应，这对于FDA的审批也是一个重点。

研究设计中研究终点的选择也是一个问题。OS无疑是合适的重点，但有时候可行性欠缺尤其在一线治疗；PFS是否适合作为免疫治疗产品的标准呢？我们需要更能观察到曲线差异的方法。ORR的一致性欠缺。未来免疫治疗产品联合治疗的研究设计，是联合免疫治类？靶向药物？化疗还是其他？研究重点，毒性，随访时间和治疗周期都是我们需要认真考虑和探索的。

免疫治疗研究生物标记物策略包括鉴定出合适的反应人群或耐药人群，理解疾病和药物生物学以设计药物联合及药物适应症。

总体说来，现有知识还很有限，在肿瘤免疫产品的临床设计方面，需要去探索的更多。只有在探索中实践，实践中进步，未来的研究设计会更加合理高效。

后话

肿瘤免疫药物的早期研发及上市前研发对于产品的上市、定位及生命周期管理有着至关重要的作用，就拿nivolumab（BMS）和pembrolizumab（Merck）在肺癌生物标志物PD-L1的Cut-off值得选择来看，一个选择50%，一个选择了5%，结果是一个阳性一个阴性。入组人群的选择和Cut-off值的选定不可谓不受影响，而且在不同条件下两药的疗效对比孰好孰坏也是不科学的。我们不禁在想如果nivolumab当初了没有那么激进的选择5%，而是也选择了50%会不会结果就会不同？再看atezolizumab无论PD-L1是否高表达，二线人群都会获益。这就带给我们思考了，究竟PD-L1是不是一个合适的生物标志物？

有趣的是，今年3月BMS和Foundation Medicine进行了战略合作，进行入组患者TMB与MSI的检测。这就又属于研究设计早期阶段，包含生物标志物选择的策略方向了。TMB的预测标记物的作用也越来越多的得到证实和探索。在今年5月Pembrolizumab首次获批根据生物标记物MSI-H或dMMR来进行肿瘤治疗获批，而绕过了肿瘤发病部位，这又是肿瘤药物研发和审批史上的里程碑。

可以预见，未来的肿瘤药物研发研究方法也在革新中，basket study（篮式研究）umbrella study（伞式研究）更加流行，需要考虑的可能更多，生物标志物的选择也将更为重要，进步也将更大。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby