非小细胞肺癌(NSCLC)起病时常常为局部晚期且不可切除。标准分割放疗是过去30余年疗效确切的治疗手段之一。虽然同步放化疗改善了预后，但局部复发仍然常见，且还与总生存有关。
放疗剂量增加是否可以更好控制肿瘤？
为解决这一问题，肿瘤放疗组（RTOG）0617 III 期试验比较同步放化疗中，放疗剂量增加至74Gy和标准剂量60Gy两组患者的生存结局。意想不到的是，高剂量组患者的总生存期（OS）更差。多变量分析，增加心脏放射剂量与生存率较差有独立的相关性，推测未报道的心脏事件可能是试验组预后欠佳的原因。
现已经明确放疗剂量增加与长期心脏毒性相关。
在对乳腺癌和淋巴瘤长期生存者的数十年随访中，可以肯定的是心脏电离辐射可以增加心脏病的发生率，但对可能影响局部晚期NSCLC患者生存结局的、累及心脏的放疗亚急性效应还未完全阐明。
因此，为综合分析放疗对患者的长期效应及相关风险因素，本研究针对局部晚期NSCLC患者的四项连续、前瞻性放疗试验的结果，评价有典型临床心脏事件的患者和治疗相关危险因素，明确心脏毒性对总生存（OS）的影响。
【研究方法】
2004年~2013年间，美国两家中心（密歇根大学和Ann Arbor退伍军人医疗中心）的125名不可手术切除的II –III期NSCLC患者随机入组四项试验。这些患者均经胸腹部CT、PET/CT和脑部影像检查，活检确诊为NSCLC，且分期明确，KPS评分≥60分（排除标准为小细胞肺癌、I期以及接受过立体定向放疗者）。
所有患者接受大分割放疗(> 2 Gy/F)。只要能耐受者，放疗时间>6周，且与化疗同步。 心脏禁忌包括接受40Gy< 100% (V40Gy < 100%) 和V65Gy < 33%，优先考虑肿瘤计划靶体积覆盖范围。
研究终点
本研究主要终点（OS）为治疗后第一次发生≥3度心脏事件。
前瞻性研究中，心脏事件根据最近的CTCAE（v4.03版）分度。记录中的既往非放疗引起的心脏事件及分度，也纳入分析。
次要终点包括≥2度心脏事件、无进展生存（PFS）和OS。
剂量测定分析
考虑到分割方案不同，为与以前研究一致，运用线性二次模型（假定α/β= 2.5），将心脏放疗剂量的生物有效性矫正至2Gy分割相当剂量的生物等效量。
协变量
既往存在的心脏病定义为曾经有或无出现过缺血性心脏病（急性心肌梗塞、冠状动脉旁路分流术、血管成形术或支架植入术或诊断为冠状动脉病CAD）、临床诊断为充血性心脏衰竭（CHF）。对以前没有心脏病的，计算Framingham 危险评分。心脏放疗剂量为连续性变量，在RTOG0617中作为有临床显著性的参数（接受5Gy[V5Gy]、30 Gy [V30Gy]、50 Gy [V50Gy]和平均心脏剂量的体积百分比）。
【研究结果】
研究人群中84%的患者接受同步化疗，假定肿瘤的α/β为10，EQD2Gy剂量中位值70Gy（范围47-96Gy）。97%患者接受3D适形放疗，3%为调强放疗，平均心脏中位剂量为11Gy（范围0.3-46Gy;IQR 7-19Gy）。心脏体积剂量参数(V5Gy - V50Gy)高度相关。
心脏事件
表2 心脏毒性事件
全部患者中位随访时间23个月。最后一次随访，幸存者的中位随访时间为51个月。
19名患者在治疗后中位11个月时有≥3度心脏事件；13名患者的3度心脏事件主要是急性冠状动脉综合征事件（n=5）或新诊断的CHF（n=5）；有3个4度事件，两名患者在治疗后有症状性心包积液；1例在治疗后19个月因严重主动脉狭窄，接受急诊球囊瓣膜成形术；有3个5度事件：2名患者分别在治疗后的14和29个月有致命性心脏停搏，他们在治疗前有多血管的CAD。1名治疗前有多血管CAD和CHF情况下，治疗1月后有致命性室性心律失常。
图1 ≥3度的心脏毒性累积发生率
≥ 3度心脏事件的12个月和24个月累积发生率为9%(95% CI, 3%-12%)和11%（95% CI, 5%-16%）（图1A）。
既往有心脏疾病的患者，≥ 3度心脏事件的12个月和24个月累积发生率为15%(95% CI, 3%-27%)和21%（95% CI, 7%-35%）；无心脏病史的发生率为4%(95% CI, 0%-9%)和7%(95% CI, 1%-13%) (P = 0.08; 图1B)。
中位心脏剂量为11 Gy 。剂量在11Gy以上的12个月和24个月≥ 3度心脏事件发生率为14%(95% CI, 5%-24%)和18%(95% CI, 8%-28%)，而平均心脏剂量低于11Gy的发生率为2%(95% CI, 0%- 5%)和2%(95% CI, 0%-5%)(P < .01; 图 1C)。
中位V5Gy (40%)和V30Gy (12%)以上和以下也有相似结果。
心脏事件的预测因素
表3 最早发生≥3度的心脏事件时间的单因素和多因素分析
多变量分析显示：男性、糖尿病、既往心脏病和Framingham 危险评分与≥ 3 心脏事件(P < .1)风险增加有轻度相关性；中位心脏剂量、V5Gy和V30Gy与心脏事件风险增加有关，与C-指数类似（约0.7；表3）。
Cox逐步多变量回归分析（MVA）发现既往有心脏病（HR，2.96；95% CI, 1.07 - 8.21; P = .04）和较高的平均心脏剂量（HR，1.07/Gy; 95% CI, 1.02- 1.13/Gy; P = .01）是≥3度心脏事件的显著预测因素。
对既往无心脏疾病（n=65）的亚组MVA分析，增加平均心脏剂量显著与≥3度心脏事件有关(HR, 1.10/Gy; 95% CI, 1.02- 1.18/Gy; P = .01)；Framingham 危险评分与危险度增加轻度相关；与≥ 3度心脏事件类似，MVA分析显示，≥ 2度事件与既往有心脏事件和心脏放疗剂量两者相关（表3）。
既往有心脏病的患者，模型分析显示，接受平均心脏5Gy和12Gy的放疗剂量，预测24个月发生≥3度心脏事件的发生率分别为10%和15%；既往没有心脏病的患者，模型预测平均心脏剂量阈值23Gy和29Gy，在24个月心脏毒性发生率达到相同的10%和15%。
心脏毒性和OS
该研究患者的中位OS和PFS分别为23.1个月和14.6个月。
MVA分析显示年龄小、治疗前KPS较高、女性与OS较长有关。疾病进展（HR 2.15; 95% CI, 1.54- 3.00; P < .01）和≥ 3度心脏毒性(HR, 1.76; 95% CI, 1.04 -2.99; P = .04) 与死亡风险增加有关。
【讨论】
MVA分析显示，既往存在心脏病发生≥3度心脏毒性的可能性增加近3倍。
4名患者中有一名以上(27%)有明显的CAD。
既往有心脏病的患者，≥ 3度心脏事件24个月累积发生率为21%(95% CI, 7%-35%)，远远超过了普通人群积极预防的阈值（10年以上心脏和心血管事件的风险为7.5%-20%）。
≥3度心脏事件剂量效应的结果提示，对于既往有心脏事件的患者需要更为严格的心脏剂量限制。
不论治疗前心脏情况如何，心脏放疗剂量与≥ 3度心脏事件显著相关，危险度为1.07/Gy（平均心脏剂量增加）。
在最近的次要分析中，RTOG0617组报告IMRT放疗比3D适形治疗的心脏剂量显著要低（如V40Gy,6.8% v 11.4%; P < .01），V40Gy在矫正分析中与OS负相关。IMRI对减少心脏事件是有益。质子治疗亦是如此。
放疗剂量增加对局部晚期NSCLC有不利影响，尤其是同步化疗。我们的队列研究，时间依赖性MVA分析提示在综合分析年龄、KPS、性别和疾病进展后，≥ 3度心脏事件是影响生存的不良因素（HR，1.76）。剂量升高组中，较高心脏剂量直接增加了心脏事件发生率，并影响患者的生存。与RTOG0617相似，一定单位的心脏剂量增加死亡风险,但这种关联没有统计学相关性（如V30Gy;HR,1.01; P = .29）。
总之，我们研究表明局部晚期NSCLC放疗后，24个月≥ 3度累积心脏事件发生率超过10%。既往存在心脏事件显著增加治疗后心脏事件风险。较高的平均心脏剂量，如V5Gy和V30Gy ，与心脏事件发生率增加有独立的相关性。
ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.71.6142
苏公网安备32059002004080号
