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Avelumab治疗经治实体瘤的1a期剂量爬坡研究

2017年04月07日

编译：王东亮哈医大肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

Avelumab为具有ADCC效应潜能的完全人源化IgG1单克隆抗体，本研究招募了经治实体瘤患者进行剂量爬坡，探讨各剂量的安全性及药代动力学，得出10mg/kg为将来研究推荐剂量，并在一些患者中观察到了一定的临床疗效，值得后续研究加以证实。

概述

Avelumab 是由默克公司研发的完全人源化的PD-L1单抗，可以阻止PD-L1与PD-1相结合，进而防止T细胞的激活经由PD-1/PD-L1通路而受到抑制。在PD-1/PD-L1通路抑制剂中，例如两个PD-1单抗——纳武单抗、派姆单抗，两个PD-L1单抗——阿特珠单抗、Avelumab，在很多种类的肿瘤研究中展现了非常好的临床疗效，并已被批准用于临床治疗阶段。Avelumab单抗区别于其他PD-1单抗及PD-L1单抗的一大特点是此IgG1单克隆抗体具有人源化Fc区域，可以经由此抗体对PD-L1阳性靶细胞（通常为肿瘤细胞）诱发“抗体介导的细胞毒性作用”（ADCC）1-3。体外研究显示，当人体外周血单个核细胞（PBMC）或自然杀伤细胞（NK）与很多种类肿瘤共培养时，加入Avelumab后可以诱导肿瘤细胞的裂解。而ADCC效应在Avelumab的抗肿瘤作用中起到了非常重要的作用：当免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤的过程中，会释放干扰素-γ，而干扰素-γ会上调肿瘤细胞的PD-L1表达，进而为Avelumab的ADCC效应提供了靶子，形成了正反馈调节。而NK细胞对于Avelumab的杀伤作用有着很重要的权重，其机理也是由于NK细胞是Avelumab ADCC效应的主要执行者：无论是健康供者或者肿瘤患者来源的NK细胞，在Avelumab参与的情况下，肿瘤细胞的杀伤效果均无差异；而当以人外周血单个核细胞（PBMC）为靶标时，Avelumab仅诱导很低水平的杀伤，体现了较好安全性的前提；而当NK细胞加入了白介素-12时，NK细胞的ADCC效应得到了显著增强1,4。本研究为Ⅰa期临床研究，目标在于确定Avelumab的安全性及药代动力学指标，为将来的临床研究提供剂量及安全性参考。

方法

本研究患者由美国癌症研究所招募，具体标准为：年龄18岁及以上，体力评分0-1分，预计生存期至少3个月，组织或细胞学确认为转移或局部进展期实体瘤，且要求患者的所有标准治疗已经失败或者无标准治疗方法可选，未经历过免疫拮抗点抑制剂治疗，各器官功能指标足以参加本研究（具体标准详见原文）。本研究疗效评价遵从RECIST1.1版本。

本研究从1mg/kg剂量起步，逐步升至3、10、20mg/kg剂量，并同时观察安全性，药代动力学参数、临床疗效及免疫相关参数。免疫相关参数包括患者外周血单个核细胞的免疫亚型分析（CD4、CD8、B细胞、调节性T细胞、NK、NKT细胞、树突状细胞、髓系来源抑制细胞、PD-L1等）及免疫相关因子等等（干扰素-γ，白介素-6，肿瘤坏死因子-α），患者在第1,3,8,15,43,85天及每6周一次直至第25周进行采血分析。肿瘤每6周影像评估一次，直至疾病进展。

研究终点

本研究的主要研究终点为Avelumab剂量逐级上升的安全性评估，主要观察剂量限制性毒性及最大耐受剂量，次要研究终点为剂量上升期间患者出现的治疗相关不良反应数量、严重程度及持续时间（不良反应种类及级别参照NCI-CTCAE4.0版本），药代动力学参数（包含免疫相关指标），最佳疗效等。

结果

2013年1月31日起，至2014年10月8日，总计有53名患者符合标准纳入本研究当中，中位年纪为58岁，53名患者均接受过至少一次Avelumab治疗，纳入到安全性分析，患者中位接受治疗的持续时间为7.1周。53名患者的中位随访时间为22.2个月。治疗相关不良反应详见表1.

53名患者中，31名患者已经死亡，无治疗相关副作用导致死亡。由于本研究招募的实体肿瘤种类不均一，且均为既往接受过重度治疗的患者，但仍有8%的患者获得了肿瘤的部分缓解，此外还有57%的患者评价为疾病稳定，有3名患者的疾病缓解维持时间在40周以上（图1）；在8名胸腺上皮肿瘤（1名胸腺癌、7名胸腺瘤）患者中，有3名患者的肿瘤获得了部分缓解。

图片1.png 表1. 四个剂量下，治疗相关不良反应。

图片2.png 图1. Avelumab在4种剂量下的临床效果。

讨论

本次Ⅰa期临床研究目的为探索Avelumab的剂量及安全性，其中1名患者在接受20mg/kg剂量时出现了剂量限制性毒性（自身免疫系统紊乱，肌酸磷酸激酶上升），最大耐受剂量未达到，基于药代动力学指标、靶点覆盖情况及免疫相关参数等结果，我们选择10mg/kg为后续研究的推荐剂量。但由于Avelumab是完全人源化的IgG1单克隆抗体，理论上应该有ADCC效应，在体外研究中可以观察到Avelumab的ADCC作用，但通过分析本研究中的免疫相关参数，并未发现Avelumab的ADCC效应与临床疗效及免疫细胞的损伤存在关联。

由于本研究为Ⅰa期，临床疗效并不是主要研究终点，但Avelumab的确显现了不错的应用前景：53名既往重度治疗的各种类型的肿瘤患者中有30名患者获得了疾病稳定，另有3名胸腺肿瘤、1名肾上腺皮质肿瘤得到了疾病部分缓解，值得后续试验就某一种类肿瘤进行深度研究。

本剂量爬坡研究得出的结论为10mg/kg，每两周注射一次，现在已有多项3期研究正在进行当中，且Avelumab单药治疗默克尔细胞肿瘤（Merkel cell carcinoma）的2期临床研究、治疗经治非小细胞肺癌的Ⅰb期剂量扩展研究已见报道，疗效卓然5,6。将来Avelumab针对某一种类肿瘤的后续研究好消息值得临床研究者期待。

专业点评：Avelumab较其他PD-1/PD-L1抑制剂的主要差异就在于其是完全人源化的IgG1，可以诱导ADCC效应，从而将PD-L1阳性的靶标杀伤能力进一步增强。而已经上市的两个PD-1单抗分别为IgG4，其ADCC效应较弱，且由于PD-1主要表达在免疫细胞表面，所以从设计角度来讲ADCC效应不应过强而损伤免疫细胞，而罗氏公司设计的阿特珠单抗出于某种原因，敲除掉了抗体的ADCC效应，所以Avelumab就成为了免疫拮抗点抑制剂中少有的具有ADCC潜能的单克隆抗体，并且IgG1所介导的ADCC效应的参与细胞群体主要为NK细胞，NK细胞从属于人体的固有免疫范畴，其主要职能是清楚“异己”，NK细胞一般不参与自身免疫系统疾病，所以Avelumab从理论设计上来讲可以做到高效低毒。尽管在体外研究中可以观察到Avelumab联合免疫细胞发挥了很好的杀瘤作用，且并不损伤免疫细胞。但本研究当中，并未观察到ADCC效应可以有效参与到Avelumab杀伤肿瘤过程中的证据，提示免疫治疗的相关指标在当前研究设计当中很难直接观察并测量，期待将来大规模研究更好、更细致的相关设计，可以有效观察到Avelumab的ADCC效应，并可以适时联合NK细胞等免疫治疗发挥更好的治疗效果。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

参考文献

Heery CR, O'Sullivan-Coyne G, Madan RA, et al. Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours (JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2017 Mar 31. pii: S1470-2045(17)30239-5.