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【JCO】拉帕替尼能否复制曲妥珠单抗在胃癌中的成功?

2015年12月29日

编译作者:DDL

过去的5年中,胃食管癌的治疗上历经了较多的改变和进展,研究发现,大约有30%的胃食管交界腺癌携带ERBB2(Her2)基因扩增或者蛋白过表达,将抗Her2靶向治疗纳入Her2阳性肿瘤的治疗当中显著的提高的患者的生存率。著名的三期随机临床试验——ToGA(Trastuzumab for Gastric Cancer)试验证明了,对于进展期胃食管癌的患者,将靶向Her2的药物曲妥珠单抗加入到氟尿嘧啶/铂类化疗方案中,能够提高患者的总生存率,因此这个方案已经被纳入作为该类患者的标注治疗方案。

拉帕替尼作用原理

Her2属于四个紧密相关的酪氨酸激酶家族的一员,包括:表皮生长因子受体(EGFR),Her2,Her3和Her4。尽管Her2的配体目前并不知晓,这个蛋白却能够与该家族的其他蛋白形成异构二聚体,配体与该二聚体结合后可以引起下游信号的传导。拉帕替尼(Lapatinib)是一个靶向Her2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前拉帕尼替的适应症是联合卡培他滨治疗转移性Her2阳性、对曲妥珠单抗耐药的乳癌。

从基础到临床的研究

拉帕替尼在胃癌中的研究始于NCI-N87这个Her2阳性的胃癌模型,在进一步的II期临床试验中,未经选择的胃食管肿瘤患者对拉帕替尼的反应率为9%,基于上述的结果,两个III期试验进入临床,第一个是名为TyTAN的试验,入组患者为Her2阳性的胃食管癌,该研究比较了进展期胃食管癌二线治疗中拉帕替尼联合紫杉醇 vs 紫杉醇单药的差别,可惜该研究为阴性结果。而本次JCO报道的一篇研究则是一个名为LOGiC的临床III期研究,入组同样为Her2阳性的患者,比较了进展期胃食管癌患者一线治疗中,在卡培他滨联合奥沙利铂治疗基础之上,加入拉帕替尼能否提高患者生存。

LOGiC的研究结果

LOGiC研究设计良好,选择的二联化疗药物和患者入组条件合适,该研究的试验终点最初为疾病无进展生存期(PFS),然而后来随着ToGA试验结果发现曲妥珠单抗能够提高患者的总生存期(OS,13.8m vs 11.1m, HR=0.74),于是研究人员将LOGiC试验的结果也更改为更具说服力的OS,并亦将HR显著性设定为0.74。随着LOGiC结果的最终公布,我们看到,尽管该研究并未达到新的显著水平设定(试验组和对照组分别为12.2m vs 10.5m,P=0.3492,HR=0.91),在试验组中的反应率则显著高于对照组:53% vs 39%,P=0.0031。亚组分析中,值得注意的是,在亚洲人群中,拉帕替尼试验组效果显著优于对照组:16.5m vs 10.9m,HR=0.68,P=0.0261,拉帕替尼在年轻人亚组的效果也较好:12.9m vs 9.0m,HR=0.69,P=0.0141。不过,在TyTAN研究中,患者年龄和种族则不是一个很好的预测疗效的指标;其实,目前在Her2表达与年龄和种族的关系尚未十分清楚的情况下,在绝大多数胃食管癌的临床研究中,患者年龄和种族和靶向药物的相关性都不明确。

胃食管癌的Her2阳性定义和乳腺癌中的一样吗?

在乳癌中,荧光原位杂交(FISH)检测的ERBB2基因扩增是患者能够从拉帕尼替中获益的明确指标,而并非免疫组化染色(IHC)定义的Her2蛋白过表达。有了乳癌数据的参考,LOGiC和TyTAN研究都将ERBB2基因扩增作为患者入组条件,具体说,在胃食管癌中,Her2阳性定义为Her2基因拷贝数与17号染色体之比大于2.0。研究曲妥珠单抗治疗胃癌的ToGA试验中,获益最大的亚组是免疫组化检测Her2蛋白高表达的患者(16.0m vs11.8m)。有Her2蛋白高表达的肿瘤其ERBB2基因通常有扩增,最近研究发现,Her2基因拷贝数/17号染色体之比为4.7是最佳的划分阈值。

拉帕替尼的地位

除了拉帕替尼,二代的不可逆性EGFR/Her2酪氨酸酶抑制剂(TKI)或许比拉帕替尼更有吸引力。因为这些TKIs能够共价结合酪氨酸激酶位点,在基础研究中发现这些药物单药使用时比拉帕尼替更有效。拉帕替尼和曲妥珠单抗联合有协同作用,不过也有研究发现,另外一种不可逆性Her2、EGFR及Her4的酪氨酸激酶抑制剂——阿法替尼(afatinib)联合曲妥珠单抗在小鼠研究中也有协同作用。

未来的治疗中,Her2靶向联合治疗Her2阳性胃食道癌是趋势。在乳癌治疗中,拉帕替尼头对头和曲妥珠单抗相比较,有较短的生存期和更多的毒副作用,故而Her2靶向治疗趋向于多重Her2靶向药物联合治疗,而曲妥珠单抗引其有效性和较少的毒副作用,将会作为Her2靶向治疗的主力军。在曲妥珠单抗的基础之上,如何加入更合理的整合加入anti-Her2药物、以达到药物协同作用将是研究方向。比如,刚结束的临床3期JACOB研究,则是比较了在曲妥珠单抗+化疗的基础之上,加入帕托珠单抗(注:帕妥珠单抗是与曲妥珠单抗靶点位置不同的另外一个Her2蛋白靶点,能够抑制Her2蛋白的二聚化),作为晚期Her2阳性胃癌的一线治疗,能够进一步提高患者的生存期;目前正在进行的临床2/3期的GATSBY研究,则比较了T-DM1(是曲妥珠单抗与细胞毒性药物DM1共轭药物)和化疗方案作为治疗晚期Her2阳性胃癌二线药物的差别。

基础层面的问题仍需解决

随着我们对Her2这个驱动基因理解的深入,我们发现,和Her2同时发生的其他基因改变能够影响肿瘤对anti-Her2药物的疗效,Her2阳性肿瘤通常具有染色体不稳定性、依赖酪氨酸激酶信号,故此可能关键的酪氨酸激酶(比如EGFR,Her3,Her4和MET)参与了耐药的产生。此外,药物动力学和转移病灶产生的药物代谢的不同也与耐药相关,比如一些口服制剂吸收问题也会导致药效不佳。

参考文献

Yelena Y Janjigian. Lapatinib in Gastric Cancer: What is the LOGiCal Next Step? JCO, Dec 2015


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评论
2017年07月16日
星光
受益良多!