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【重磅】浙大科学家发现已获批糖尿病药物或可以治疗致命性乳腺癌｜临床大发现

2017年03月20日

编译：王新凯

来源：生物探索

基底样乳腺癌是乳腺癌非常凶险的一种，具有极高的侵袭性，能够迅速扩散或转移到脑和肺。近年来，有研究表明糖尿病与乳腺癌有一定的相关性。糖尿病有很多种治疗方法和药物，这里面是不是也潜藏着治疗基底样乳腺癌的方法呢？来自中国浙江大学的董辰方教授研究团队终于找到了答案。

据WHO统计，全世界每年约有120万女性患乳腺癌，50万女性死于乳腺癌^[1]。基底样乳腺癌是乳腺癌非常凶险的一种，具有极高的侵袭性，能够迅速扩散或转移到脑和肺^[2]。由于一直没有发现有效药物，所以在临床上基底型乳腺癌患者死亡率极高。

屏幕快照 2017-03-20 上午10.44.42.png 科学家一直在寻找有效的治疗方法。近年来，有研究表明糖尿病与乳腺癌有一定的相关性^[3]。糖尿病有很多种治疗方法和药物，这里面是不是也潜藏着治疗基底样乳腺癌的方法呢？

来自中国浙江大学的董辰方教授研究团队终于找到了答案。他们发现，在基底样乳腺癌细胞里，有一种叫做AKR1B1的酶异常活跃，这个酶竟然可以间接「解放」癌细胞，让原本被黏在一处不能移动的癌细胞大变身，可以在患者体内随意流窜。这也是这种癌症凶险的一大原因。

说来也巧，AKR1B1正是已经确定的几个糖尿病相关基因之一。当前用来治疗糖尿病的一些AKR1B1酶抑制剂，比如药物依帕司他，就可能会成为治疗致命性乳腺癌的有效靶向药物^[4][4]。董辰方教授团队的这一重要研究成果于3月7日发表在著名医学期刊《Journal of Experimental Medicine》上。

实际上，AKR1B1「解放」癌细胞的过程，正是通过上皮-间质细胞转化（EMT），即不具备运动能力的上皮细胞转变为有运动能力的间充质细胞的过程。这一过程在癌症的发生过程中，参与了肿瘤干细胞的形成以及肿瘤细胞的浸润、迁移和转移。也就是说，癌症的发生和癌细胞的转移扩散，其重要步骤就是上皮-间质细胞转化过程^[5][5。

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上皮-间质细胞转化（从方方正正的「良家」细胞，变成了「尖头尖脑」的恶性细胞）

董辰方团队通过前期实验，发现在基底样乳腺癌中细胞中，AKR1B1的表达，明显高于其他乳腺癌亚型。为了验证这种联系，研究人员尝试在基底样乳腺癌细胞中将AKR1B1基因敲低表达。结果就显示，当AKR1B1蛋白酶在细胞内降低时，细胞内E-钙粘蛋白（细胞之间的「粘合剂」）显著增加，细胞就被固定的更牢靠了。而当AKR1B1蛋白酶增加时，E-钙粘蛋白就变少了，对细胞的束缚就变少了。

因此，也就可以说明，AKR1B1确实在诱导基底样乳腺癌细胞获得迁移和侵袭能力中起到了重要作用^[6]。这只是验证了AKR1B1和基底样乳腺癌的联系，并不能解释什么。

问题的关键来了！为了进一步探究AKR1B1和上皮-间质细胞转化过程的功能机制，研究人员将矛头指向了Twist2。因为已知Twist2在上皮-间质细胞转化过程中，发挥着至关重要的作用。也已有研究证明，在基底样乳腺癌细胞中Twist2显著表达，而正常的乳腺癌细胞中则无表达。

果然，团队的研究人员发现，AKR1B1的表达是其实由细胞转录因子Twist2诱导的。而更让人惊讶的是，AKR1B1表达后，会通过产生激活NF-B信号通路的前列腺素F2来进一步提高Twist2水平。如此一来，在上皮-间质细胞转化过程中，Twist2诱导了AKR1B1的表达，而AKR1B1又会提高Twist2的水平。

正是这种“正反馈循环”，对基底样乳腺癌细胞历经上皮-间质细胞转化起到了强大的推波助澜作用。仔细想想基底样乳腺癌的快致命性和高死亡率，不禁有点恍然大悟的感觉。下图就是研究人员发现的“AKR1B1通过激活EMT程序的正反馈回路促发基底样乳腺癌”的机制模型。

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AKR1B1通过正反馈回路调节EMT导致致瘤性和转移模型

如文章开头提到的那样，这一发现意味着AKR1B1抑制剂，不光能治糖尿病，还可以作为治疗基底样乳腺癌的有效靶向药物。为了验证这一大胆猜想，研究人员接着做了一系列严谨的实验：

首先，通过人类基底样乳腺癌细胞的体外培养基实验，来验证在离体环境下AKR1B1敲低表达的结果。令人十分激动的是，对AKR1B1敲低表达或者给予依帕司他药物，能够显著引起基底样乳腺癌细胞集落的减少（因为细胞自由了，就各玩儿各的去了），而在AKR1B1表达的细胞中，集落的形成明显增加。

接着，研究人员又把实验转移小白鼠身上。结果显示，给予依帕司他药物，能够明显抑制小鼠体内的肿瘤生长；而不给药的小鼠，由于AKR1B1的表达，体内肿瘤生长明显。

最后，研究人员对抑制AKR1B1表达是否会影响肿瘤转移进行了测试。结果同样引人注目，给予依帕司他药物，降低AKR1B1活性，能够大大抑制体内癌细胞的肺转移。实验的结果已经充分表明，AKR1B1抑制剂可以在体外和小鼠体内很好地阻止人类基底样乳腺癌细胞的转移和侵袭。

更重要的是，依帕司他作为一种抑制AKR1B1活性的药物，已被日本批准用于治疗与糖尿病相关的周围神经病变。董辰方教授说：“鉴于依帕司他已在市场上销售，而且没有主要的副作用，我们的研究提供了一个依据——依帕司他可能成为一种用于临床治疗基底样乳腺癌最有价值的靶向药物^[7]。”

参考文献

[1] http://www.who.int/bulletin/volumes/91/9/13-020913/zh/

[2] Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas[J]. Breast Cancer Research, 2007, 9(5): R65.

[3] 沈丽, 段卫明, 陶敏. 乳腺癌与糖尿病关联研究的新进展[J]. 现代仪器与医疗, 2014, 20(1):17-21.

[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170307112854.htm

[5] Dong C, Wu Y, Yao J, et al. G9a interacts with Snail and is critical for Snail-mediated E-cadherin repression in human breast cancer[J]. The Journal of clinical investigation, 2012, 122(4): 1469-1486.

[6] Xuebiao Wu, Xiaoli Li, Qiang Fu, Qianhua Cao, Xingyu Chen, Mengjie Wang, Jie Yu, Jingpei Long, Jun Yao, Huixin Liu, Danping Wang, Ruocen Liao, Chenfang Dong. AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program. The Journal of Experimental Medicine, 2017;

[7] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170307112854.htm

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