编译：阿文
来源：肿瘤资讯
自2011年以来黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化，小分子靶向药物BRAF抑制剂(vemurafenib于2011年被批准、dabrafenib于2013年被批准)、MEK抑制剂 (trametinib于2013年被批准)、免疫治疗药物CTLA-4单抗 (ipilimumab于2011年被批准)及PD-1单抗(nivolumab于2014年被批准、pembrolizumab于2014年被批准)等相继通过美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，FDA)审批，用于晚期黑色素瘤治疗[1] ； 逐渐取代了既往的标准化疗药物达卡巴嗪。本文全面介绍黑色素瘤靶向治疗的历史回顾及进展。
一、黑色素瘤疾病背景与流行病学
自从1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将晚期黑色素瘤称为“不能治疗的”疾病，时间已经过去了200多年。在这两个多世纪的摸索中，除了化疗药物达卡巴嗪几乎没有任何有效对付这一顽症的武器；晚期黑色素瘤的治疗裹步不前[2]。
直到21世纪初，美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤患者的药物仅包括：高剂量白介素-2及达卡巴嗪， 但其客观缓解率都比较低（大概为10-20%），且均未改善总生存。在达卡巴嗪的随机临床研究中，经治患者中位总生存不足8个月。 黑色素瘤起源于色素细胞，其原发部位包括皮肤、眼睛以及不同部位的粘膜上皮组织如鼻腔、口腔、直肠、肛管、泌尿生殖道等。与皮肤黑色素瘤相比，粘膜等其他部位黑色素瘤相对少见。
2015年在美国大约有73,870例新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性42,670例，居男性癌症发病率第五位，女性31,200例，居女性癌症发病率第七位；黑色素瘤导致死亡共9,940例，其中男性6,640例，女性3,300[3]。亚洲人群是黑色素瘤的低发人群，但据日本近年来的统计也呈上升趋势。根据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国2015年大约有8000新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性4300例，女性3700例；导致死亡共3200例[4]。
二、BRAF抑制剂 (两个，包括：vemurafenib与dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：其中vemurafenib最早于2011年8月17日得到美国FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤患者 [5]。
（一）、BRAF抑制剂 (vemurafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：
1.I期剂量爬坡研究：由于该研究出色的结果，于2010年发表于《新英格兰医学杂志》[6]
背景：转移性黑色素瘤患者治疗手段非常有限。大概40-60%的黑色素瘤患者有BRAF突变，其中90%为V600E突变。因此特异性BRAF抑制剂可能有积极的治疗意义。
方法：该研究为一项探索BRAF抑制剂（化学代号：PLX4032）针对晚期实体瘤患者（主要为黑色素瘤）多中心、I期研究，由剂量爬坡阶段与剂量扩展阶段组成；剂量扩展阶段患者接受最大耐受剂量（II期推荐剂量）。患者接受研究治疗直至出现疾病进展。对所有患者进行药代动力学分析及肿瘤缓解分析。对于选择性患者，开展了治疗前及治疗后的肿瘤活检以验证对于BRAF抑制的活性。
结果：本研究剂量爬坡阶段共入组55例晚期实体瘤患者（其中49例为黑色素瘤），剂量扩展阶段入组32例有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者。II期推荐剂量为960 mg、每日两次；剂量的增加受限于2或3级皮疹、疲劳及关节痛。在剂量爬坡阶段，16例携带BRAF V600E突变的黑色素瘤患者接受研究治疗（PLX4032）至少240 mg、每日两次，10例患者出现部分缓解，1例患者出现完全缓解。在剂量扩展阶段的32例患者，24例患者出现部分缓解，2例患者出现完全缓解。对于所有患者估计的中位PFS大于7个月。
结论：对于携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，给予特异性BRAF抑制剂治疗，能够使绝大多数患者出现完全或部分缓解(该研究由Plexxikon及Roche公司资助)。
2.III期随机对照研究BRIM-3：于2011年ASCO大会作为Late Breaking Abstract（LBA）发布研究结果，并于同年发表于《新英格兰医学杂志》[7, 8]
背景：对于携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者BRAF抑制剂vemurafenib (代号PLX4032)I期、II期研究显示了卓越的疗效：超过50%的患者出现客观缓解。
方法：该研究为一项III期随机对照研究，共入组675例既往未经治疗的、携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，比较vemurafenib与化疗药物达卡巴嗪的疗效与安全性。患者被随机分入vemurafenib组（960 mg口服、每日两次）或达卡巴嗪组（每平方米1000 mg、每3周静脉给药）。协同主要终点为OS与PFS；次要终点包括：客观缓解率、缓解持续时间及安全性。在出现98例死亡事件后进行中期分析，在出现196例死亡事件后进行最终分析。
结果：Vemurafenib组与达卡巴嗪组6个月总生存率分别为84%（95% CI, 78 to 89）与64%（95% CI, 56 to 73）。对于OS进行的中期分析提示，相比达卡巴嗪vemurafenib降低死亡风险63%；对于PFS进行的最终分析提示，相比达卡巴嗪vemurafenib降低死亡或疾病进展风险74%（两次比较P值均<0.001）。IDMC在审阅中期分析结果后，推荐既往使用达卡巴嗪的患者换为vemurafenib。Vemurafenib组与达卡巴嗪组的客观缓解率分别为48%与5%。Vemurafenib组常见不良事件为关节痛、皮疹、疲劳、脱发、角化棘皮瘤或鳞状细胞癌、光敏毒性、恶心及腹泻；38%的患者因为毒性反应需要剂量调整。
结论：对于既往未经治疗、携带BRAF V600E的转移性黑色素例患者，相比达卡巴嗪，Vemurafenib能够显著改善OS及PFS (由Roche资助; BRIM-3研究 ClinicalTrials.gov登记号码, NCT01006980)。
（二）、BRAF抑制剂 (dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：dabrafenib于2013年5月29日得到美国FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤患者[9]
1.I期研究：于2012年发表于《柳叶刀杂志》[10]
背景： Dabrafenib是一个针对突变BRAF的特异性抑制剂。该I期研究的目的为对于晚期实体瘤患者，尤其是有未经治疗、无症状脑转移的黑色素瘤患者，确定其II期推荐剂量。
方法：该研究于2009年5月27日至2012年3月20日期间于澳大利亚及美国的8家研究中心开展。合格的患者为不可治愈的实体瘤、至少18岁及有充分的器官功能。由于对于BRAF野生型患者该药物没有疗效，因此在研究后期要求患者必须有BRAF突变。根据研究的初始数据选择II期推荐剂量。针对有BRAF突变的3个队列进行II期推荐剂量下疗效评价：转移性黑色素瘤、未经治疗脑转移的黑色素瘤患者以及非黑色素瘤实体瘤患者。该研究登记号码为NCT00880321。
结果：本研究共入组184例患者，其中156例为转移性黑色素瘤。最常见治疗相关不良事件（≥2级）为：皮肤鳞癌（20例患者，11%）、疲劳（14例，8%）、发热（11例，6%）；13例患者（7%）需要减量。没有因为不良事件导致的死亡或永久停药。剂量最高到300 mg、每日两次，未观察到MDT。根据安全性、PK及肿瘤缓解的数据，150 mg、每日两次被选为II期推荐剂量。对于接受II期推荐剂量的36例携带BRAF Val600突变的黑色素瘤患者，客观缓解率为69%（95% CI 51.9–83.7）；确认的ORR为50%（32.9–67.1）。缓解是持久的，47%的患者治疗持续时间超过6个月。对于有未经治疗脑转移的黑色素瘤患者，9例患者有脑转移病灶的缩小。对于28例BRAF突变的非黑色素瘤实体瘤患者，在GIST、乳头状甲状腺癌、NSCLC、卵巢癌及结直肠癌均观察到显著的疗效。
结论：Dabrafenib对于晚期实体瘤患者耐受性良好，对于携带BRAF Val600突变的黑色素瘤患者、有脑转移的黑色素瘤患者及其他实体瘤患者，疗效显著。
2.III期随机对照研究：于2012年发表于《柳叶刀杂志》[11]
背景：Dabrafenib是一个对于突变BRAF的抑制剂，既往I期、II期临床研究提示对于携带BRAF V600突变的转移性实体瘤患者疗效显著，安全性可管理。
方法：该研究为一项开放性III期研究，入组时间为2010年12月23日到2011年9月1日；本次报告截止时间为2011年12月19日。合格的患者为≥18岁、既往未经治疗的、IV期或不能手术切除的III期、BRAF V600E突变的黑色素瘤；随机分配（3:1）至dabrafenib组(150 mg、每日两次口服)或达卡巴嗪组（1000 mg/m2、每3周静脉给药）。主要终点为基于ITT人群、研究者评估的PFS；研究登记号码为NCT01227889。
结果：本研究共筛选733例患者，随机250例患者，其中187例分配至dabrafenib组，63例分配至达卡巴嗪组。两组中位PFS分别为5.1个月与2.7个月，风险比为0.30（95% CI 0.18–0.51; p<0.0001）。在数据截止时，两组仍在接受随机治疗的患者比例分别为57%、22%。 两组治疗相关不良事件（≥2级）的发生比例为53%（100/187）与44%（26/59）。Dabrafenib组最常见不良事件为皮肤相关毒性、发热、疲劳、关节痛以及头痛；达卡巴嗪组最常见不良事件为恶心、呕吐、中性粒细胞降低、疲劳及虚弱。两组3或4级不良事件均不常见。
结论：对于转移性黑色素瘤患者BRAF抑制剂相比达卡巴嗪显著改善PFS。
（三）MEK抑制剂 (trametinib)在晚期黑色素瘤的拓展：trametinib于2013年5月29日被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤患者 [12]
1.I期研究：于2012年发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》[13]
背景： MEK是MAPK信号通路的组成部分，其激活常见于黑色素瘤患者。抑制MEK会抑制细胞增殖并诱导凋亡。该I期研究的目的为评价口服、小分子MEK抑制剂trametinib在黑色素瘤患者的安全性、疗效。
方法：本研究为一项多中心、I期研究，包括三个部分：剂量爬坡、剂量扩展及药效学评估部分。这次主要报道黑色素瘤患者的数据。该研究登记号为NCT00687622。
结果：本研究共入组97例黑色素瘤患者，包括81例皮肤或来源不明的黑色素瘤（另外16例为葡萄膜黑色素瘤）；36例为BRAF阳性、39例为BRAF野生型、6例为BRAF状态不明。最常见治疗相关不良事件为皮疹或痤疮样皮炎（n=80；82%）与腹泻（44例患者；45%）；无皮肤鳞癌发生。 对于36例有BRAF突变的患者，30例既往未接受BRAF抑制剂；有2例完全缓解（均确认）、10例部分缓解（8例确认）；中位PFS为5.7个月；对于6例既往接受过BRAF抑制剂的患者，有1例未确认的PR。对于39例BRAF野生型黑色素瘤患者，有4例被确认的PR（确认的ORR为10%）。
结论：本研究提示对于黑色素瘤患者MEK抑制剂trametinib有显著的临床活性；BRAF突变状态对于疗效有重要的影响。
2.III期随机对照研究METRIC：于2012年发表于《新英格兰医学杂志》[14]
背景： 50%晚期黑色素瘤患者有BRAF突变；相比较化疗，选择性BRAF抑制剂改善了总生存，但缓解持续时间不长。既往研究提示了MEK抑制剂初步疗效显著。
方法：该研究为一项随机III期开放性研究，共随机322例有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者；经2:1随机至trametinib组或化疗组。化疗组患者在出现疾病进展时允许换为trametinib。主要终点为PFS，OS为次要终点。
结果：在trametinib组或化疗组，中位PFS分别为4.8个月与1.5个月，风险比为0.45（95% CI, 0.33 to 0.63;P<0.001）。两组6个月总生存率分别为81%与67%，风险比为0.54（95% CI, 0.32 to 0.92; P = 0.01）。皮疹、腹泻、周围性水肿为trametinib组最常见不良事件；可通过暂停及减量得以处理。无症状、可逆性心功能射血功能降低及眼毒性不常见。未发现继发性皮肤肿瘤。
结论：对于有BRAF V600E或V600K的转移性黑色素瘤患者，相比化疗，trametinib显著改善PFS及OS(由GlaxoSmithKline资助; METRIC 登记号, NCT01245062.)
三、BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合在黑色素瘤的拓展：有三项大型III期随机对照研究，均提示联合治疗疗效更佳 ，毒性相似或有增加。
（一）、BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib对比BRAF抑制剂dabrafenib
1. BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib对比BRAF抑制剂dabrafenib
[15]
背景：对于有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤，临床前模型提示相比BRAF抑制剂单用，BRAF与MEK抑制剂联合使用能够延缓耐药发生，并降低毒性反应。
方法：本研究为一项III期研究，共随机423例既往未经治疗的不可切除IIIC或IV期有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者；患者接受联合治疗：dabrafenib (150 mg口服、每日两次)与trametinib（2 mg口服、每日一次）；或dabrafenib联合安慰剂。主要终点为PFS，次要终点包括：OS、ORR、缓解持续时间及安全性。
结果：在联合治疗组与dabrafenib治疗组，中位PFS分别为9.3个月与8.8个月，风险比为0.75（95% CI, 0.57 to 0.99; P = 0.03）；两组ORR分别为67%与51%（P = 0.002）。中期分析提示：6个月OS率在两组分别为93%与85%，风险比为0.63（95% CI, 0.42 to 0.94; P = 0.02)；但未跨越提前设定的疗效界值。不良事件在两组的发生率是相似的，尽管剂量调整在联合治疗组更多一些。皮肤鳞癌的发生率在联合治疗组更低一些，分别为2%与9%。
结论：对于既往未经治疗的、有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib单用，dabrafenib联合trametinib显著改善PFS (由GlaxoSmithKline资助;研究登记号, NCT01584648)。
2. BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib对比BRAF抑制剂vemurafenib [16]
背景：对于既往未经治疗的、有BRAF突变的转移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib单用，dabrafenib联合trametinib显著改善了疗效。
方法：该研究为一项开放性、III期研究，共随机704例有BRAF突变的转移性黑色素瘤患者；随机分入联合治疗组（dabrafenib，150 mg、每日两次）+trametinib 2 mg口服、每日一次）或vemurafenib单用 (960 mg、每日两次)；作为一线治疗。主要终点为OS。
结果：在预期事件数发生比例为77%时，进行了既定的中期分析；联合治疗组与vermurafenib组12个月总生存率分别为72%与65%，风险比为0.69（95% CI, 0.53 to 0.89; P = 0.005）。
两组中位PFS分别为11.4个月与7.3个月，风险比为0.56（95% CI, 0.46 to 0.69; P<0.001）；ORR分别为64%与51%（P<0.001）。两组不良事件发生率与研究药物导致停药的比例是相似的。但是皮肤鳞癌与角化棘皮瘤在联合治疗组仅发生于1%的患者，而在vermurafenib组发生于18%的患者。
结论： 对于既往未经治疗的、有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib单用，dabrafenib联合trametinib 显著改善总生存，且毒性并未增加(由GlaxoSmithKline资助; 临床研究登记号, NCT01597908)。
（二）、BRAF抑制剂vemurafenib联合MEK抑制剂Cobimetinib对比vemurafenib单用：该研究结果于2014年发表于《新英格兰医学杂志》 [17]
背景：BRAF与MEK抑制剂联合较BRAF抑制剂单用在理论上疗效更佳。该随机III期研究评价BRAF抑制剂vemurafenib联合MEK抑制剂cobimetinib对比vemurafenib单用的疗效。
方法：共随机495例既往未经治疗的不可手术切除局部晚期或转移性、有BRAF V600突变的黑色素瘤患者；随机分配至联合治疗组（vemurafenib联合cobimetinib）或vemurafenib联合安慰剂。主要终点为研究者评估的PFS。
结果：在联合治疗组与单用组，中位PFS分别为9.9个月与6.2个月，风险比为0.51（95% CI, 0.39 to 0.68; P<0.001）；ORR分别为68%与45%（P<0.001），其中完全缓解在两组分别为10%与4%。独立中心影像学评估结果与研究者评估结果是类似的。中期分析提示：两组9个月总生存率分别为81%和73%。相比单用组，联合治疗组≥3级不良事件有升高但无统计学显著性（65%对比59%）；而研究治疗导致的永久停药组间无显著性差异。
结论： 对于有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib单用，vemurafenib联合cobimetinib显著改善PFS，部分毒性有增加 (由F. Hoffmann–La Roche/Genentech资助; coBRIM研究登记号，NCT01689519)。
四、Kit抑制剂Imatinib在部分黑色素瘤患者的探索：
肢端和黏膜黑色素瘤在白种人中极为罕见，约占5% ，而在亚洲人种更为常见，约占75%。肢端和黏膜黑色素瘤发生c-KIT基因突变的几率明显高于其他亚型，因此针对c-KIT为靶标的个体化靶向治疗对于中国乃至亚洲黑色素瘤患者来说尤为重要。郭军教授等于2011年6月在JCO杂志上发
表了c-KIT抑制剂伊马替尼治疗c-KIT变异患者的全国多中心研究，证明了伊马替尼对于有c-KIT变异的黑色素瘤患者来说，无论是在有效率方面，还是在无进展生存时间方面都明显获益[18]。
方法：本研究为一项II期、单臂、开放性研究，纳入43例有c-Kit突变的转移性黑色素瘤患者。所有患者接受imatinib 400 mg/天持续治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。15例出现疾病进展的患者被允许剂量升高到800 mg/天。
结果：43例患者可评估疗效与安全性，中位随访时间为12个月。中位PFS为3.5个月，6个月PFS率为36.6%。疾病控制率为53.5%：10例患者（30.2%）出现客观缓解（PR），13例患者（23.3%）出现疾病稳定。Imatinib 400 mg耐受性良好；而接受高剂量Imatinib（800 mg/天）的15个患者中仅仅有1例患者出现疾病稳定。
结论：对于有c-Kit突变的转移性黑色素瘤患者，imatinib疗效显著（ORR为23.3%）；但是增加剂量至800 mg/天无助于疾病控制。
五、抗血管生成治疗在晚期黑色素瘤的探索 [19]
背景：转移性黑色素瘤有较高的VEGF表达，预后较差。本研究为一项安慰剂对照、双盲II期研究，对比了化疗（卡铂联合紫杉醇）加或不加贝伐单抗对于既往未经治疗的转移性黑色素瘤患者疗效与安全性。
方法：患者经2:1随机分配至化疗联合贝伐单抗或安慰剂组；主要终点为PFS，次要终点为OS及安全性。
结果：共214例患者被随机，中位随访时间为13个月，联合治疗组与化疗单用组中位PFS分别为5.6个月与4.2个月，风险比为0.78（P = .1414）。ORR分别为25.5%与16.4%（P = .1577）。本研究未发现新的安全性信号。
结论：本研究未达到主要目的：未显示化疗的基础上加用贝伐单抗可以改善疗效；需要III期研究进行验证。
责任编辑：肿瘤资讯—宋小编
参考文献
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苏公网安备32059002004080号
