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前途坎坷：早期乳腺癌剂量调整的密集型化疗

2017年02月27日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

剂量密集型辅助化疗可改善乳腺癌的总生存率，剂量调整辅助化疗在不影响疗效同时降低不良反应，剂量密集与剂量调整两种方法联合会产生怎样效果呢?来自欧洲发表在JAMA上的PANTHER研究告诉我们，较传统3周方案化疗，剂量调整的密集型化疗未改善乳腺癌预后且增加非血液毒性。

早期乳腺癌预后改善很大程度上得益于辅助治疗开展。辅助化疗可改善高危乳腺癌预后，且与年龄、肿块大小、淋巴结状态、雌激素受体状态和是否内分泌治疗无关。早期乳腺癌临床试验协作组meta分析显示高剂量蒽环类药物可提高辅助化疗疗效，但增加心脏毒性风险。

依据个体体表面积计算的标准化疗剂量在药代动力学、毒性和有效性上差异较大。剂量密集型化疗可增加疗效，剂量调整型化疗可减低毒性，两者联合会不会达到增药减毒效果呢？在2期研究基础上，进行3期PANTHER研究，头对头比较剂量调整密集型化疗与传统标准化疗。

方法

随机、开放标签、3期研究。在瑞典、德国和奥地利86个中心，纳入≤65岁、腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者。高危淋巴结阴性患者定义为年龄≤35岁、肿瘤大小>2 cm、组织分级3级。1:1随机分入基于白细胞最低点的剂量调

整密集型化疗组

（tddEC-D方案），或标准化疗对照（FEC100-D100，3周一周期）。首要研究终点为乳腺癌无复发生存期（BCRFS）。次要研究终点包括5年无事件生存期（EFS）、无远处转移生存期（DDFS）、OS和3~4级毒副反应发生率。

结果

1. 患者特点 2007年2月20日至2011年9月14日，纳入患者2017例，其中剂量调整密集型化疗组1006例（密集型化疗组），常规化疗组1011例（对照组）。中位年龄51岁，80%激素受体阳性，97%腋窝淋巴结转移。两组基线特征均衡。

2. 有效性密集型化疗组83.1%完成治疗计划而对照组为94.8%。密集型化疗组表柔比星和环磷酰胺累积剂量更高。数据截止至2016年1月22日，中位随访时间5.3年。共出现269例BCRFS事件，其中，密集型化疗组118例，对照组151例（HR0.79，95%CI0.61~1.01，P=.06，5年BCRFS分别为88.7%和85%，见图1）。密集型化疗组的EFS较对照组明显改善（HR0.79，P=.04，5年EFS分别为 86.7%和 82.1%）。两组OS（HR0.77，P=.09，5年OS分别为92.1%和 90.2%）和DDFS（HR0.83，p=.17，5年DDFS分别为89.4%和 86.7%）无差异。在所有预设亚组中两组未观察到明显差异。

3. 安全性密集型化疗组和对照组3~4级非血液学毒性发生率分别为52.6%和36.6%。最常见3~4级毒性为疲劳、肌肉关节疼痛，中性粒细胞缺乏性感染。密集型化疗组血液学毒性增加，主要来自表阿霉素和环磷酰胺。在随访中，37例患者出现非乳腺癌的恶性肿瘤，密集型化疗组18例而对照组19例。5例为骨髓异常综合征或急性白血病，其中密集型化疗组3例对照组2例。

图1：密集型化疗组和标准化疗组乳腺癌无复发生存期（BCRFS）曲线

结论

较标准化疗，剂量密集型化疗并未显著改善早期高危乳腺癌无复发生存期。非血液学毒性剂量密集型化疗发生率更高。

点评

整体上，PANTHER研究为阴性研究。剂量密集性化疗仅提高乳腺癌无复发生存期3.7%，未达到预先设定的8%，且非血液学毒性明显增加。对照组5年BCRFS为85%，高于预期的70%，尽管研究中淋巴结转移数目超过4个占40%，但是5年BCRFS较高原因为激素受体阳性率高、G-CSF支持、曲妥珠单抗使用、内分泌治疗优化。

该研究局限性第一，尽管次要研究终点EFS显著下降了21%，但主要终点BCRFS无差异，需要更长随访时间看主要研究终点是否有差异；第二，次要研究终点仅为探索性研究，效力不足；第三，剂量调整、剂量密集的联合均不能完全解释该研究结果。

参考文献：

Effect of Tailored Dose-Dense Chemotherapy vs Standard 3-Weekly Adjuvant Chemotherapy on Recurrence-Free Survival Among Women With High-Risk Early Breast Cancer

A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Nov 8;316(18):1888-1896

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith