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乳腺癌新辅助化疗后长期预后风险因素

2017年02月07日

编译：mackaay

来源：肿瘤资讯

虽然已有随机临床对照实验显示对于早期高危乳腺癌能提升病理上的治疗反应率（pCR）。但是，pCR如何能提高患者的预后仍然未知。而且，残余的肿瘤程度、乳腺癌的表型对新辅助化疗后是否有影响仍然不清楚。一项长期队列研究显示，残余肿瘤负担（RCB）对所有三种乳腺癌表型亚型的新辅助化疗后的长期生存是有影响的。

背景

病理切除标本中残留病灶的两种主要测量方法是yp分期（美国癌症联合会）和残留肿瘤负担（RCB）。 RCB方法使用病理学取样和报告的原理，这也是准确确定新辅助治疗后存在任何残留病灶和yp期的必要条件。因此，它提供了一个标准化的操作程序，用于预后评价后辅助治疗标本。它只需要标准的病理材料，消耗病理学家的最少时间，没有额外的成本。该研究通过公共网站为病理学家提供教育视频和材料，包括RCB指数得分和RCB类的在线计算器。指数评分取决于残留浸润性原发性癌的最大面积和细胞数以及所涉及的淋巴结数目和最大转移灶的大小。pCR（阶段yp-T0 / is，ypN0）的RCB 等于0；RCB类中按预定的切点分数1.36和3.28，分成最小的（RCB-I），中度（RCB-II）或广泛（RCB-III）。

本研究使用五个前瞻性乳腺癌队列来测试乳腺癌的每个表型亚型中新辅助化疗后RCB指数和分类对长期预后相关性。

方法

研究设计

这是一项队列研究，对患者进行前瞻性随访以测试新辅助化疗后RCB对长期预后的影响。 RCB通过在用新辅助紫杉醇（T），随后联合氟尿嘧啶，多柔比星和环磷酰胺（T / FAC）治疗的三个队列中回顾性的病理学检查测定。T/FAC-1是RCB的最初实施的队列，在1994至2002年期间进行治疗，在2003至2005年期间进行病理学检查，并且继续观察另外7年。T/FAC-2是RCB的验证队列，在1999年至2006年进行，病理学检查在2007年至2009年期间进行，并继续观察了另外5年。 T/FAC-3是RCB的独立验证队列，在2005年至2011年期间进行治疗，在2013年至2015年期间进行独立病理学检查。在1989年到2001年间，原始RCB验证队列用FAC化学治疗（无紫杉醇），在2005年到2006年进行病理学检测，继续观察了7年。最后，第五个队列有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的肿瘤，并接受新辅助曲妥珠单抗（H）与顺序紫杉醇和氟尿嘧啶，表柔比星和环磷酰胺（H + T/ FEC），于2002年至2011年进行治疗，2012年至2015年期间进行病理学检查。RCB的预后价值通过治疗类型，yp期和乳腺癌表型（通过HER2检查明确）和临床治疗前特征进行确定。

标准

我们排除了以下任何一种的患者：先前存在侵袭性乳腺癌；在新辅助治疗之前存在原发性肿瘤或阳性淋巴结的手术活检；在完成至少75％的规定周期的化疗之前停止治疗；包括额外的治疗；除了激素或HER2靶向治疗之外的全身辅助治疗。

病理评估

该研究使用发布的方法来评估病理材料和用相关网站计算RCB。由病理学家对总描述（包括放射照片，图表或照片）和所有相应的幻灯片进行回顾性审查，以确定RCB指数和分类，yp分期。具有临床记录的进展或不可手术性、在完成规定的新辅助化疗后排除手术切除术的患者被分类为RCB-III。值得注意的是，HER2状态不适用于较老FAC队列中的大多数患者，因为在那时不需要HER2测试。

统计方法

无复发生存期（RFS），远处RFS和总生存期的生存终点从诊断日期开始计算。使用Kaplan-Meier估计确定RCB类内的存活概率，使用具有对数-对数变换的Greenwood公式估计95％CI。当最小亚组<10％的患者保持风险时，Kaplan-Meier曲线被截断。使用对数秩和检验在RCB类别之间比较存活时间。在初始诊断时，针对年龄，c期和核分级调整RCB指数的危险比。每个表型亚型的多变量Cox比例风险模型包括相同的变量以及治疗前多灶性原发性肿瘤和pCR。比较RCB与yp期排除的患者，其中手术由于进展和/或另外的治疗而延迟或被拒绝。队列T/FAC-3不包括在表型亚类中的RCB表型的类型分析中，但其包括在其他T/FAC群组在生存分析中。

结果

预处理特性，治疗反应和随访信息总结于表1中的每个治疗组。

连续RCB指数与复发或死亡的风险相关，每个单位RCB指数的风险比在所有五个队列中都是显著的（表2）。身体质量指数和糖尿病状态在任何队列中都不是预后的影响因素；因此这些因素被排除在多变量模型之外。

RCB分类在所有五个队列中对RFS是预后因素（表3）。虽然RCB指数最初是从队列T/FAC-1开发的，但我们观察到与其他队列类似的长期预后结果，在具有RCB指数的多变量Cox回归模型中，T/FAC队列之间没有显着差异（风险比为1.97 ; 95％CI，1.76至2.21），HR状态（危险比，0.34; 95％CI，0.25至0.45）和HER2状态（不显著）。

RCB分类能在yp阶段II和yp阶段III中提示预后，但在yp阶段I中不能（图1）。此外，罕见的pCR后复发与手术过程，标本放射线照片或肿瘤表型没有明显的关联。

三阴性乳腺癌：T/FAC化疗

每个RCB类别中的患者比例如下：35％pCR，15％RCB-1，33％RCB-II和17％RCB-III。对于获得pCR或RCB-1的患者能观察到良好的预后。对于RCB-II或RCB-III的患者，预后较差。长期RFS和总生存期的预后是相似的。在RFS的多变量模型中，只有RCB指数是独立预后的（风险比为1.92; 95％CI，1.49至2.46），而年龄和c-分期，分级，多灶性，和PCR则没有。

HR阳性/ HER2阴性乳腺癌：T/FAC化疗

每个RCB类别中的患者比例如下：10％pCR，13％RCB-1，60％RCB-II和17％RCB-III。对于实现pCR或RCB-1的患者，有良好的预后。患有RCB-II的患者估计RFS在5年时为87％，在10年时为74％（表3）。然而，广泛的残留疾病（RCB-III）则明显有着更差的预后，估计RFS在5年时为70％，在10年时为52％（图2B和表3）。对于RFB的多变量模型，RCB指数（风险比，2.28; 95％CI，1.76至2.96），治疗前临床III期（风险比2.51；95％CI，1.71至3.69）和pCR（风险比，5.03；95％CI，1.60至15.78）是独立的预后因素，而年龄，分级，多病灶则不是。

RCB指数的分布在HR阳性/HER2阴性癌症中是双峰的，最低点在2.25（图2B）。这种双模态代表残留的淋巴结状态，但RCB类在ypN阳性疾病中仍然是预后因素。此外，RCB指数为2.25的最低点虽然显著，但对于RCB-II患者而言，不是临床上有意义的预后判断点。

参考文献：

W. Fraser Symmans, Caimiao Wei, Rebekah Gould, et al. Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated With Residual Cancer Burden and Breast Cancer Subtype. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.1010 Journal of Clinical Oncology - published online before print January 30, 2017

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编