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荟萃分析：直肠癌cCR患者可否选择等待观察？

2017年02月02日

编译：李绍堂温医一院

来源：全球结直肠医学高峰论坛

2017年1月ASCO胃肠肿瘤研讨会（GI）在美国旧金山召开。来自荷兰莱顿大学医学中心的Maxime van der Valk以“The InternationalWatch&Wait database (IWWD) forrectal cancer:An update”为题，报道了国际直肠癌观察&等待数据库(IWWD)的数据更新情况。使得直肠癌“观察等待”（Watch & Wait）或称“等待观察”（Wait & See）再次成为热门话题。IWWD于2014年建立，网址：http://www.iwwd.org/ ，2015年4月开放注册。截止2016年8月，数据库收集了来自11个国家35家医疗机构的802例患者数据，是目前最大的直肠癌放化疗后不手术的数据库。该报告中，679例患者是经过放化疗后cCR不进行手术。中位随访2.6年。28%的患者出现复发（96%是肠腔局部复发，4%是区域淋巴结复发）；远处转移率是7%；3年总生存率92%，其中发生局部复发的患者为87%。生存数据与既往报道的接受手术的患者相当，令人鼓舞。虽然该研究有统一的入组标准：化疗和/或放疗后12周内cCR患者可以加入该研究。但是，该报告并没有提供cCR的判定方法及标准，而且属于回顾性、无对照的研究。因此，该研究的证据级别是不高的。是否还有更多的证据支持等待观察？我们来回顾一下：

目前关于“等待观察”治疗模式的报道相对较少，早期主要来自于欧美国家。巴西学者Habr 等[1]是探索“等待观察”非手术治疗策略的先驱，最早在2004 年报道265 例低位直肠癌（cT2-4）患者接受了以5-FU 为基础的术前同步放化疗，放疗剂量为50.4 Gy，治疗结束8 周后进行系统临床评价，其中71 例（26.8%）达cCR，对这部分病人未行根治手术，而是给予严密观察随访，平均随访57.3 个月，仅2 例（2.8%）肠腔内复发，3 例（4.2%）远处转移，5 年总存活率和无病存活率分别高达100%和92%。而临床评价未达cCR 的194 例病人则接受根治手术，术后病理证实为pCR者22 例（8.3%），这部分pCR 病人5 年总存活率和无病存活率分别为88%和83%，与非手术组相比未见明显优势。随后Habr 等［2］进一步扩大样本量，共361 例低位直肠癌（cT2~4）病人接受术前同步放化疗，临床评价达cCR 并维持12 个月以上者99 例（27.4%），对这部分病人给予“等待观察”的治疗策略，平均随访59.9 个月，其中13 例（13.1%）肿瘤复发，5 例为肠腔内复发，7 例为远处转移，1 例为局部复发伴远处转移，5 年总存活率和无病存活率分别高达93%和85%，疗效满意。尽管这两项研究的结果非常理想，但由于这种策略明显颠覆了传统的直肠癌治疗理念，而且作为回顾性研究证据力度不高，因此其研究并未受广泛的关注。

直到2011年，来自荷兰的Maas Md等[3]在JCO发表了一项前瞻性非随机对照试验才引起广泛关注。该研究入组患者共192例，给予50.4Gy放疗同步吉西他滨化疗。新辅助治疗6~8周后经MRI和内镜评估，cCR为11%。有21例患者进入观察等待组，随访25个月后，只有1例患者出现局部复发。再予内镜下补救切除后获根治，其余病人均无病生存，2 年总存活率和无病存活率分别为100%和89%。对照组虽无局部复发病例，但1 例病人死于造口还纳的并发症，2 年总存活率和无病存活率分别为91%和93%。由于该研究病例数较少，随访时间偏短，因此，在局部复发和远期生存方面尚缺乏说服力。2012年美国MSKCC也报道了选择性非手术治疗的长期结果，该队列是Harba-Gama之外最大的单中心研究，4年局部再发率为26%，所有再发患者都获得补救性手术；4年疾病特异生存率和4年总生存率均为91%[4]。尽管不少研究前景良好，但各研究间结果差异仍然较大。疗效差异之大让我们不得不审视这种策略的可靠性。

最近，在“International Journal ofColorectal Disease”杂志发表了一篇荟萃分析关于《直肠癌新辅助同步放化疗后临床完全缓解采取等待观察》的文章[5]。作者搜索了 MEDLINE,EMBASE, CENTRAL, Web of Science, and Scopus数据库，截止到2016年1月14日。每个研究的使用Newcastle-Ottawa质量评估量表进行评估。主要结果是3或5年的复发率（局部复发和远处转移）, 无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。一共只有四个研究，313例cCR患者符合标准纳入分析。其中, 215例患者完成了TME手术和98例患者接受了等待观察。有趣的是，这4篇文章均发布于2015年，大多数的纳入分析的患者来自亚洲人，主要为二期或三期直肠癌。放疗剂量45 - 50.4 Gy，放疗期间化疗药物为静脉注射5氟尿嘧啶或口服卡培他滨。

结果显示：等待观察组的98例患者中有11例局部复发, 215例TME手术组患者中只有4例出现局部复发。局部复发(LR)的RR= 0.18(95%置信区间:0.06-0.55, P=0.003), 具有统计学差异。对于总体复发（局部复发+远处转移）, RR =0.49(95%置信区间:0.25-0.96, P=0.04), 四个研究的TME组明显低于等待观察组，结果没有异质性，见图1a。

然而，TME组和等待观察组总生存率（0S）, 没有显著性差异，HR =0.76(95%置信区间:0.47-1.23, P=0.27), 见图1c。

虽然从目前的证据显示等待观察可以成为直肠癌患者放化疗后cCR策略之一。但是，各大直肠癌诊疗指南（NCCN, ESMO, CSCO,结直肠癌诊疗规范2015版）均未推荐。到目前为止也没有相关的RCT研究结果公布。而且，该荟萃分析纳入的4项研究，虽然是对照研究，但它们各自的组间条件是不相等的。所有等待观察组的患者是cCR的患者，而与之对照的是术后pCR的患者。虽然目前有严格的评价cCR的标准：MRI显示显著缩小并无明显肿瘤残留或仅有纤维化；MRI未发现可疑淋巴结；内镜下未发现肿瘤残留或仅有小残余红斑溃疡或疤痕；可疑部位活检阴性；直肠指检未扪及肿物，肠壁柔软；CEA处于正常状态；任何小结节、溃疡、肠壁僵硬或不规则均不应作为cCR。但是，cCR的患者中有部分并未达到pCR。所以，这样的对照研究是有缺陷的。

总之，等待观察是直肠癌患者放化疗后cCR最具挑战性策略之一，笔者相信不久将会纳入指南成为常规诊疗策略。

参考文献

[1] Habr GA, Perez RO, Nadalin W, et al. Operative versus nonoperative

treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiationtherapy: Long-term results［J］. Ann Surg, 2004,240(4):711-717.

［2］ Habr GA, Perez RO, Proscurshim I, et al. Patterns of failure and survivalfor nonoperative treatment of stage c0 distal rectal cancer followingneoadjuvant chemoradiation therapy［J］. J Gastrointest Surg, 2006, 10(10):1319-1328.

［3］ Maas M, Beets-Tan RG, Lambregts DM, et al.Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(35):4633-4640.

［4］ Dalton R, Velineni R, Osborne M, et al. A single-centre experience ofchemoradiotherapy for rectal cancer: is there potential for nonoperativemanagement?［J］. Colorectal Dis, 2012, 14(5):567-571.

[5] Kim, H.J.,Song, J.H., Ahn, H.S. et al. Wait and see approach for rectal cancer with aclinically complete response after neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy IntJ Colorectal Dis (2016). doi:10.1007/s00384-016-2709-0

编辑：肿瘤资讯-小编

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