关键词：达拉非尼，曲美替尼，BRAF突变，真实世界，EGFR-TKI耐药，MET失调
1. 65例BRAF突变非小细胞肺癌患者的临床特征和治疗结局[1]
Clinical Characteristics and Treatment Outcomes of 65 Patients With BRAF-Mutated Non-small Cell Lung Cancer[1]
Yuxin Mu, et al. （通讯作者：Junling Li and Puyuan Xing）
Frontiers in Oncology
IF=4.416
BRAF突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动基因，发生率较低。具有BRAF突变的NSCLC患者的数据较为罕见。我们在2017年1月至2019年7月期间对存在BRAF突变的中国NSCLC患者进行了一项回顾性多中心研究。总共有65例患者在22个中心接受了治疗，54例具有BRAF V600E突变，11例具有非V600E突变，包括K601E、G469S、G469V、G469A、G596R、G466R和T599dup。在18例诊断为早期并进行了切除术的患者中，Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期患者的中位无疾病生存期（DFS）分别为43.2、18.7和10.1个月。在数据截止日期时处于疾病晚期的46例患者中，携带BRAF V600E突变的患者一线抗BRAF靶向治疗的疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）优于化疗患者（DCR，100.0% vs. 70.0%，P=0.027；中位PFS，9.8m vs. 5.4m，P=0.149）。V600E和非V600E患者的一线化疗中位PFS相似（5.4m vs. 5.4m，P=0.825）。9例患者接受了免疫检查点抑制剂治疗，中位PFS为3.0个月。我们的数据证实了抗BRAF靶向治疗在携带BRAF V600E突变的中国NSCLC患者中具有临床益处。在非V600E人群中，免疫疗法的价值和治疗的选择需要进一步研究。
关键词：BRAF突变，化疗，免疫治疗，非小细胞肺癌，靶向治疗
图1：BRAF阳性NSCLC患者接受不同一线治疗的无进展生存（PFS）曲线
点评专家
解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家
美国华盛顿大学访问学者
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 主任委员
北京癌症防治学会 副理事长
北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会 主任委员
中华医学会肿瘤分会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
早在2017年FDA就已批准达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗BRAF V600E突变的NSCLC，NCCN指南和ESMO指南中都将达拉非尼联合曲美替尼作为治疗BRAF V600E突变NSCLC的唯一一线优先推荐。既往研究中的中国患者大多接受的化疗治疗，中位PFS仅有5.2个月[3]，疗效并不尽如人意。
图2：2021第一版NCCN指南中达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600E突变NSCLC的一线治疗唯一优先推荐
本篇文章回顾性收集了来自中国22家中心的65例BRAF阳性Ⅰ~Ⅳ期NSCLC患者的信息（其中46例为晚期），分析了中国BRAF突变患者在真实世界中的治疗选择，并比较了包括化疗、靶向治疗在内的不同治疗方案的临床生存数据，为解答中国BRAF突变肺癌患者该选择何种一线治疗这个问题提供了有力的真实世界证据。
在所有46例晚期BRAF阳性NSCLC患者中，有25例接受了一线化疗，16例接受了一线靶向治疗（5例达拉非尼联合曲美替尼，9例维莫非尼，2例达拉非尼）。接受一线靶向治疗（包括BRAF抑制剂单药和BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶）的患者客观缓解率（ORR）为66.7%，DCR为100%，中位PFS为9.8个月，远高于接受一线化疗的患者（ORR 25%，DCR 70%，中位PFS 5.4个月）。这些疗效数据与既往临床试验中观察到的数据非常接近（达拉非尼联合曲美替尼治疗未经治的BRAF V600E突变NSCLC的Ⅱ期临床试验：ORR 64%, mPFS 14.6个月[9]），进一步证明了针对BRAF突变靶向治疗优于化疗的疗效。
如果进一步分析不同靶向药物的一线治疗疗效，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的中位PFS到截止日期时仍未达到，长于维莫非尼单药一线治疗的中位PFS。但由于各个靶向治疗方案的人数较少，还期待后续更大样本的研究来验证。从安全性上看，维莫非尼组因不良事件（AE）导致的剂量降低或中断的发生率为46.2%，略高于达拉非尼联合曲美替尼组的36.4%。但所有接受靶向治疗的患者都没有发生4级以上的严重不良事件（SAE），说明靶向治疗的总体不良反应是可控可管理的。因此，综合考虑疗效和安全性，这篇文章的研究者也推荐在中国BRAF V600E阳性NSCLC患者中一线优先使用靶向治疗。
有意思的是，该项研究除靶向治疗和化疗之外，还纳入了9例（1例一线，8例后线）接受免疫治疗的患者。在可评估的8例患者中，仅有2例患者达到了部分缓解（PR），中位PFS只有3~4个月，与既往欧洲IMMUNOTARGET研究报道的BRAF阳性NSCLC患者接受PD-1单抗治疗的疗效数据非常近似（ORR=24%，mPFS=3.1个月）[10]。虽然缺乏头对头的比较，但是从总体趋势上对比，可以看到靶向药物在治疗BRAF突变NSCLC中的领先地位是免疫治疗不可撼动的。
目前，国内正在开展一项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E NSCLC的单臂Ⅱ期临床试验，我们非常期待这项研究的结果和肺癌适应证的获批，从而能更好地造福中国的肺癌患者。
2. 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗失败后，Capmatinib（INC280）联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET失调的非小细胞肺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究[11]
Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor–Dysregulated Non–Small-Cell Lung Cancer
Yi-Long Wu, et al.（通讯作者：Yi-Long Wu）
Journal of Clinical Oncology
IF=32.956
在EGFR-TKI治疗后，多达26%的NSCLC患者发生MET失调。卡马替尼（INC280）是一种有效的、选择性的MET抑制剂，与吉非替尼联合用于EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达的NSCLC，具有临床前活性。这项Ⅰb/Ⅱ期研究探讨了卡马替尼联合吉非替尼对EGFR突变、MET失调（扩增/过表达）NSCLC患者的安全性和有效性，这些患者在接受EGFR-TKI治疗后疾病进展。
在Ⅰb期剂量爬坡试验中，患者接受卡马替尼100mg~800mg胶囊每天一次或200mg~600mg胶囊或片剂每天两次，加吉非替尼250mg每天一次。Ⅰb期研究中有61例患者接受治疗，Ⅱ期研究中有100例患者接受治疗。Ⅱ期推荐剂量为卡马替尼400mg Bid加上吉非替尼250mg Qd。主要终点是基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的患者ORR。研究发现，Ⅰb/Ⅱ期总人群的ORR为27%。在高MET扩增肿瘤患者中观察到更高的活性，MET基因拷贝数≥6的患者Ⅱ期ORR为47%。在Ⅰb期和Ⅱ期，最常见的药物相关不良事件是恶心（28%）、外周水肿（22%）、食欲下降（21%）和皮疹（20%）；最常见的与药物相关的3/4级不良事件是淀粉酶和脂肪酶水平升高（均为6%）。卡马替尼和吉非替尼之间没有明显的药物-药物相互作用。
MET作为EGFR-TKI耐药的主要机制之一，该研究表明卡马替尼与吉非替尼联合治疗EGFR突变、MET失调的NSCLC（特别是MET扩增性疾病）是一种有前景的治疗方法。
图3：根据基因拷贝数（GCN）和免疫组化（IHC）亚组（全分析集），所有Ⅱ期研究患者靶病灶直径总和的最佳变化百分比
点评专家
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会副主委
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
浙江省医学会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
对于EGFR阳性NSCLC患者，一代TKI吉非替尼尽管有较高的缓解率[1]，但患者通常在一年内出现疾病进展[12]。在这些患者中，MET通路的异常是最重要的耐药机制之一，有5%~26%的EGFR-TKI耐药的NSCLC中发现MET扩增（激活ERBB3信号通路）[13，14]。
卡马替尼（INC280）是一种强效的高度特异性MET抑制剂，在GEOMETRY mono-1研究中，卡马替尼在MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者（包括基线有脑转移）中显示出有临床意义的缓解率，且安全性可控[15]。基于此项研究，2020年5月，FDA加速批准卡马替尼用于治疗MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC的适应证。
临床前研究显示，在EGFR突变MET激活的NSCLC中，卡马替尼与第一代/第三代EGFR-TKI联合使用显示出了优异的临床前活性[16]。广东省人民医院吴一龙教授等开展的国际多中心Ⅰb/Ⅱ期研究证实，对于EGFR靶向耐药且MET基因扩增或MET基因过表达的患者，接受吉非替尼联合卡马替尼展现出了良好的抗肿瘤活性，总体人群的ORR为 27%。在高MET扩增肿瘤患者中观察到更高的的活性，尤其是MET基因拷贝数≥6的患者，Ⅱ期ORR可达到47%[11]。
从2018年至今，国内外多项研究探索了一代/三代EGFR-TKI联合MET-TKI治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，其中吉非替尼联合卡马替尼是最早开展的研究。截至目前，联合治疗研究围绕的焦点集中在以下2个方面：1. 如何根据MET扩增/表达水平来预测最佳获益人群？2. 最优的联合策略是什么？从本项研究的亚组分析中，获得了非常重要的启示，即MET GCN≥6的患者的ORR为47%；IHC 3+的患者的ORR为32%，与IHC 2+且GCN≥5的患者的ORR相当。因此，IHC 3+可以预测肿瘤对药物的应答，而IHC 0~2+则不能预测应答，除非结合扩增状态。此外，本研究的生物标志物数据表明，与免疫组化检测MET相比，FISH检测MET的cut-off值为GCN≥6，更准确地识别了最有可能对卡马替尼+吉非替尼联合治疗产生应答的患者群体。
虽然在本研究中使用MET GCN来定义MET阳性，但也同时使用了FISH方法。MET/CEP7比值可以用来区分真性扩增和多倍体，通常比值≥2作为等效的阳性阈值。然而，在本研究对患者样本的初步分析中（未发表的数据），GCN比MET/CEP7比值的相关性更好，并基于这些数据，选择GCN作为biomarker。
卡马替尼联合吉非替尼在EGFR突变MET激活的NSCLC中显示了极有前景的疗效，并且展示了良好的安全性。卡马替尼联合EGFR-TKI可作为一种对EGFR抑制剂治疗失败后EGFR突变且MET失调（特别是MET扩增）的NSCLC患者的潜在治疗选择。
3. MET抑制剂Capmatinib可通过抑制非小细胞肺癌中的MET/Akt/snail信号转导和减少癌症相关成纤维细胞的生成克服奥希替尼的耐药性[17]
MET inhibitor, capmatinib overcomes osimertinib resistance via suppression of MET/Akt/snail signaling in non-small cell lung cancer and decreased generation of cancer-associated fibroblasts.
Zhu K., et al.（通讯作者：Liang P.）
Aging
IF=5.515
最初能对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生反应的NSCLC患者最终会因为EGFR突变的积聚以及其他较少研究的机制[例如肿瘤微环境（TME）的参与]而产生耐药性。
这项研究旨在考察MET抑制剂Capmatinib治疗对奥希替尼耐药的NSCLC和使TME正常化的潜力。
首先确定了HCC827和H1975细胞与奥希替尼耐药患者中分离得到的癌症相关成纤维细胞（CAF）共培养时，可显示出对奥希替尼的耐药性增加。此外，研究还表明，CAF在HCC827和H1975细胞中均能促进上皮-间质转化（EMT）和自我更新。随后发现，在CAF培养的HCC827和H1975细胞中，MET、Akt、Snail和IL-1β的表达均显著升高，这些均与细胞存活和炎症反应有关。这些细胞反过来又可以促进正常肺成纤维细胞中的CAF生成。随后观察到Capmatinib的治疗可导致CAF共培养的H1975和HCC827对奥希替尼重新敏感，同时还可降低EMT和自我更新能力。使用siRNA进行的MET沉默实验在更大程度上支持了Capmatinib中观察到的结果。MET沉默的细胞表现出可严重阻碍炎症标志物IL-1β和NF-κB的表达；EMT标志物Snail和波形蛋白的表达亦会减少，而E-钙粘蛋白的表达则有所增加。最后，试验证明在患者来源的异种移植（PDX）模型中，Capmatinib与奥希替尼联用可导致肿瘤抑制作用增加，并显著降低CAF的数量。
综上所述，NSCLC细胞与其TME（CAF）可诱导MET/Akt/Snail信号转导增加，从而导致对奥希替尼耐药。Capmatinib对该通路的抑制可能会绕过EGFR激活突变并通过同时靶向作用于肿瘤细胞和CAF来克服奥希替尼的耐药性。PMID：33621951
图4：奥希替尼耐药患者的癌症相关成纤维细胞（CAF）可通过HGF/MET信号转导和上皮-间质转化（EMT）的诱导促进对奥希替尼的耐药性，并将NSCLC细胞转化为TKI耐药的干细胞样细胞。Capmatinib（MET抑制剂）的治疗可避开EGFR信号转导通路来抑制CAF介导的MET/Akt活化，并使NSCLC对奥希替尼重新敏感。
4. 吉瑞替尼可以控制劳拉替尼的耐药ALK重排肿瘤[18]
Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer.
Mizuta H., et al.（通讯作者：Katayama R.）
Nature communications
IF=11.878
在3%~5%的NSCLC患者中可观察到ALK基因重排，并且已依次使用多种ALK-TKI。从患者中鉴别出了多个ALK-TKI耐药性突变，并且有几种复合突变，例如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有已获批的ALK-TKI都耐药。在这项研究中发现吉瑞替尼在体外和体内对ALK-TKI耐药的单个突变体和I1171N复合突变体都具有抑制作用。出乎意料的是，表达EML4-ALK I1171N+F1174I复合突变体的肿瘤并未完全缩小，而是在阿来替尼或劳拉替尼治疗后的短时间内再次出现生长。但是，在体内模型中，复发的肿瘤在转换为吉瑞替尼治疗后可明显缩小。此外，吉瑞替尼可有效抑制NTRK重排的癌症，包括Entrectinib耐药且存在NTRK1 G667C突变和ROS1融合阳性的癌症。PMID：33627640
图5：为了进一步探讨吉瑞替尼对劳拉替尼耐药性复合突变的抑制活性，建立了ALK I1171N+F1174I复合突变过表达的JFCR-028-3细胞，并在体内用阿来替尼、劳拉替尼或吉瑞替尼进行治疗。尽管接受阿来替尼和劳拉替尼治疗的小鼠都在短期内观察到了肿瘤的再生长，但接受吉瑞替尼治疗的小鼠却在50天内显示出了肿瘤的完全缓解。
5. 纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗新辅助治疗可手术的非小细胞肺癌：Ⅱ期随机NEOSTAR试验[19]
Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial.
Cascone T., et al.（通讯作者：Sepesi B.）
Nature medicine
IF=30.641
伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗转移性NSCLC时可改善临床结局，但尚不清楚其对可手术的NSCLC的疗效以及对免疫微环境的影响。
这项研究报道了新辅助治疗药物纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗在44例可手术的NSCLC患者中进行的Ⅱ期随机NEOSTAR试验（NCT03158129）的结果，以主要病理学缓解（MPR）作为主要终点，这些患者在随后接受了手术。基于新辅助化疗的历史对照数据，对每个治疗组的MPR率进行了检测。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组符合预定的主要终点阈值，即21例患者中有6例MPR，MPR率达到了38%（8/21）。
研究观察到纳武利尤单抗组的MPR率为22%（5/23）。在试验过程中接受手术切除的37例患者中，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗的MPR率分别为24%（5/21）和50%（8/16）。与纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的病理学完全缓解率更高（10%：38%），存活肿瘤更少（中位数50%：9%），且效应T细胞、组织驻留记忆T细胞和效应记忆T细胞的出现频率更高。肠道瘤胃球菌和阿克曼菌数量增加与双重疗法的MPR相关。
这项研究数据表明，基于新辅助治疗药物纳武利尤单抗+伊匹木单抗的疗法可促进病理学缓解、肿瘤免疫浸润和免疫记忆，并且值得在可手术的NSCLC中做进一步的研究。PMID：33603241
图6：在接受新辅助治疗药物纳武利尤单抗（n=21，亮蓝色/浅蓝色）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n=16，鲜红色/浅红色）后进行手术切除的患者中，MPR/未MPR（≤10%存活肿瘤/>10%存活肿瘤）和 pCR/未pCR（0％存活肿瘤/>0%存活肿瘤）的比例。双侧P值来自对MPR的χ2检验和对pCR的Fisher精确检验。
6. Canakinumab联用或不联用帕博利珠单抗治疗可切除的非小细胞肺癌患者：CANOPY-N的研究设计[20]
Canakinumab with and without pembrolizumab in patients with resectable non-small-cell lung cancer: CANOPY-N study design.
Garrido P., et al.（通讯作者：Mok TS.）
Future oncology (London, England)
IF=2.279
Canakinumab是一种人IgGκ单克隆抗体，对IL-1β具有很高的亲和力和特异性。Canakinumab抗炎性血栓形成结果研究（CANTOS）试验评估了 Canakinumab对心血管疾病的作用，首次提出了IL-1β抑制在降低肺癌发生率方面的潜力。本文介绍了 CANOPY-N的研究依据和设计，这是一项Ⅱ期随机试验，在联合或不联合免疫检查点抑制剂的情况下评估IL-1β抑制剂作为NSCLC患者新辅助治疗。可完全切除的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者将接受Canakinumab或帕博利珠单抗的单药治疗或联合治疗。主要终点是经中心审核确定的主要病理学缓解。次要终点包括总缓解率、显著病理学缓解（研究者审核）、手术可行性率和药代动力学。临床试验登记：NCT03968419（ClinicalTrials.gov）。PMID：33648347
图7：CANOPY-N的研究设计
† 随机分层：组织学（鳞状 vs 非鳞状）。
‡ Canakinumab：2剂，200mg sc Q3W。
§ 帕博利珠单抗：2剂，200mg iv. Q3W。
ADA：抗药抗体；AJCC：美国癌症联合委员会；ECOG：东部肿瘤协作组；iv.：经静脉；MPR：主要病理学缓解；NSCLC：非小细胞肺癌；ORR：总缓解率；PK：药代动力学；PS：体力状态；Q3W：每3周一次；sc：皮下。
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MCC号ZYK21033509有效期2022-03-29，资料过期，视同作废。
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