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密码破译——ALK抑制剂的耐药机制

2017年01月17日

编译:邵宜

来源:肿瘤资讯

从2007年肺癌中发现ALK重排,到2011年克唑替尼获得FDA批准,ALK阳性肺癌的治疗进展迅速。二代ALK抑制剂的出现使得ALK阳性肺癌治疗再添有力武器。但经过1-2年治疗,获得性耐药终不可避免。麻省总医院的Gainor等通过对103例耐药患者再活检标本分析,完成了迄今为止最大宗探索ALK抑制剂继发耐药机制的系列研究。

背景


ALK重排是非小细胞肺癌中较为少见的一类分子亚型,针对ALK的靶向药物克唑替尼无论ORR还是PFS都显著优于化疗,它在2011年的获批再次证实了肿瘤转化研究上的巨大成功。之后,二代ALK抑制剂出现,其中色瑞替尼和阿雷替尼已获FDA批准,brigatinib被授予突破性治疗。可尽管ALK阳性患者最初对ALK抑制剂反应良好,获得性耐药依旧不可避免,耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变,ALK融合基因扩增,和旁路信号通路的活化。近日,麻省总医院的Gainor等成功获得一代和二代ALK抑制剂耐药的103例ALK+肺癌患者的再活检标本,分析了多线ALK TKI治疗的耐药机制。


方法


对83例使用ALK抑制剂治疗耐药的ALK阳性肺癌患者进行再活检,获得103例再活检标本。综合使用基因测序,组织学分析和功能性药物筛选等方法分析耐药机制,并建立色瑞替尼耐药原代细胞系进行分析,验证耐药机制。


结果

克唑替尼耐药标本中的ALK耐药突变


51名克唑替尼耐药患者,2名为原发性耐药,未检测到ALK耐药突变。继发耐药的11名(20%)具有ALK耐药突变,最常见为L1196M(7%)和G1269A(4%),其他为C1156Y(2%),G1202R(2%),I1171T(2%),S1206Y(2%),E1210K(2%)。36个耐药标本进行重复的ALK FISH检测,所有都具有ALK重排,3例标本(8.3%)具有ALK基因扩增(没有同时存在的ALK耐药突变)。因此共有31%具有导致耐药的靶内基因改变,由于二代ALK抑制剂的ORR是48%-71%,证明没有ALK耐药突变的克唑替尼耐药肿瘤对二代药物也有反应。


二代ALK抑制剂治疗后ALK耐药突变更常见

23例色瑞替尼耐药标本,色瑞替尼ORR 62%,PFS 8个月。其中54%具有ALK耐药突变,最常见为G1202R(21%)和F1147C/L(16.7%)。此外还有C1156Y(8%)。另外还发现2例(8%)具有ALKG1202del突变。设计表达G1202del的Ba/F3细胞,对色瑞替尼,阿雷替尼和brigatinib中度耐药,而克唑替尼活性较少G1202del影响。


17名阿雷替尼耐药耐药,阿雷替尼的ORR 为40%。其中53%具有ALK耐药突变,最常见的为G1202R。其他包括I1171T/S(12%),V1180L(6%)和L1196M(6%)。


6例brigatinib耐药标本,中位治疗持续时间20.2月。71%具有ALK耐药突变,同样最常见为G1202R。


总的说来,二代ALK抑制剂进展后,56%具有ALK耐药突变,克唑替尼耐药仅20%具有耐药突变,二代具有更高频率的ALK耐药突变和不同的突变谱,ALKG1202R是二代药物最常见ALK耐药突变。

图:ALK阳性肺癌的靶内耐药机制


序贯ALK抑制剂治疗后的复合耐药突变


二代药物耐药后12.5%具有≥2个ALK耐药突变,所有复合突变患者都序贯接受过克唑替尼和二代抑制剂治疗。复合突变具有更高水平的耐药。

耐药肿瘤的全面基因评估。


44%的耐药患者不存在ALK突变,其中27名患者的二代测序发现56%具有其他基因改变。最常见的是TP53,占33%,其他错义突变包括DDR2,BRAF,FGFR2,MET,NRAS和PIK3CA,但意义尚不明确。此外,42%的标本具有间质表型,发生了上皮间质转化,无一例发现小细胞肺癌组织学类型转化。


劳拉替尼对二代ALK抑制剂耐药的ALK耐药突变有效


劳拉替尼是三代ALK抑制剂,是唯一强力抑制包括ALKG1202R在内所有ALK二次突变ALK磷酸化的ALK抑制剂,并对复合型突变也有效。评价6株色瑞替尼耐药原代细胞,劳拉替尼可抑制具有ALK耐药突变的细胞系生长。表明二代药物获得性耐药下,ALK耐药突变是继续依赖ALK信号和对泛ALK抑制剂劳拉替尼敏感的标志。


点评


研究证实不同ALK抑制剂的耐药机制不同。ALK耐药突变在二代药物中更为常见。例如G1202R是二代ALK抑制剂最常见的耐药突变,而克唑替尼耐药标本中发生率仅为2%。二代ALK抑制剂对没有ALK耐药突变或融合基因扩增的患者也有效,表明很多对克唑替尼耐药的患者是由于ALK抑制不足,反映二代药物比克唑替尼具有更强活性和选择性。


同为二代ALK抑制剂,耐药谱却各不相同。F1174是色瑞替尼的耐药突变,但对阿雷替尼敏感。I1171介导阿雷替尼耐药,但具有I1171的肿瘤对色瑞替尼敏感。不同的ALK耐药突变对不同二代ALK抑制剂的敏感性差异具有重要临床提示,并再次说明靶向治疗耐药后的再活检具有重要意义。


本研究是迄今为止关于ALK耐药的最大重复活检病例队列,但研究还具有一定局限性,例如耐药机制可能具有异质性,单次活检未必能捕捉到,血液检测ctDNA是否有助于动态全面发现耐药机制值得进一步探索。另外研究具有很多药物耐药队列,分散了样本量。大部分使用克唑替尼前或二代药物前的标本难获得,难以进行比较。研究还提示人们思考以下问题:ALK激酶域突变发生于耐药前还是被TKI治疗所诱导?多种ALK抑制剂使用的最佳顺序是什么?另外50%不具有ALK激酶域突变患者的耐药机制是什么,又该如何治疗?劳拉替尼的耐药机制是什么?这些都需要更多的探索。


综上,ALK二次突变是二代ALK抑制剂的常见耐药机制,是三代ALK抑制剂敏感性的预测因子。这些发现强调了靶向治疗进展后重复活检和基因分型的重要性。


参考文献:

Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133.

Qiao H, Lovly CM. Cracking the Code of Resistance across Multiple Lines of ALK Inhibitor Therapy in Lung Cancer. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1084-1086.

责任编辑:肿瘤资讯-Lilith


评论
2017年01月18日
188****8640
东莞市第三人民医院 | 检验科
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