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【一文读懂】乳腺癌前哨淋巴结活检示踪剂大盘点

2017年01月11日

整理：一道闪电

来源：医脉通肿瘤科

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，以淋巴转移为主要扩散方式，死亡率仅次于肺癌，且发病率呈逐年上升的趋势。手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段。

而乳腺癌传统手术治疗方法是病灶切除术加腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND），由于其大面积的切除淋巴结，破坏了腋窝的淋巴循环，因此术后患者会出现肩关节活动障碍以及患侧肢体淋巴水肿等严重的并发症。

1951年，前哨淋巴结的概念首次被提出。前哨淋巴结是最先接受肿瘤淋巴汇流的第一站淋巴结，也是最先发生肿瘤转移的淋巴结。研究人员发现，对其进行活检，可避免常规腋窝淋巴结清扫，减少手术并发症，提高病人生活质量。

近年来，前哨淋巴结活检越来越多被应用于乳腺癌外科治疗上，对其研究也越来越深入，乳腺癌病灶切除术加ALND逐渐被乳腺癌病灶切除术加前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）所取代。经过多年的发展，后者已经成为乳腺癌的标准治疗。

前哨淋巴结活检术主要应用于体检或常规影像学检查未发现腋窝淋巴结转移的早期乳腺癌患者，对早期乳腺癌患者行前哨淋巴结活检，前哨淋巴结阴性患者不行腋窝淋巴结清扫。SNLB已经被大量研究证明是一种安全有效的、可用来预测腋窝淋巴结转移状态的处理方式。

但由于淋巴结与周围的组织对比不明显，为活检造成了一定困难。由此显现淋巴结示踪法的重要性，安全有效又能够显示单个淋巴结和淋巴系统。随着近年来的发展，各种不同类型的注射式淋巴结示踪剂应用在临床和科研工作中，效果各不相同。

染料法

染料法中常用的示踪剂包括专利蓝（patent blue, PB）、异硫蓝（isosulfan blue, IB）、亚甲蓝（methylene blue，MB）、纳米碳等，术前10~30min内注射数毫升染料，适度按摩乳房促使染料进入淋巴回流。常用注射部位包括原发肿瘤周围、肿瘤上方皮内或皮下、乳晕周围，不同部位对SLNB的检出率并无显著性差异。

由于IB 和 PB 未得到国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，国内一般选择亚甲蓝（methylene blue，MB）和纳米碳作为SLNB的染料示踪剂。

亚甲蓝

MB由于其渗透性较好，无论淋巴结是否受累以及淋巴管直径的大小，都可使其着色。但MB与组织蛋白结合能力强，淋巴管摄取较少，显色淋巴结的数目比较少，易导致漏检；显色持续时间也较短，在临床上不适宜用于手术前的内镜下染色及持续时间比较长的手术；有注射部位的皮肤存在坏死的风险。

此类方法简单方便，无需特殊检查设备，广泛应用于临床，但染料法时限性强，成功率与医生操作的熟练程度密切相关。

纳米炭

纳米炭具有高度的淋巴系统趋向性。其在混悬注射液中的团粒粒径约为150nm，可迅速进入毛细淋巴管（500nm）而难以进入毛细血管（50nm），确保仅示踪淋巴结的同时又可以减少背景黑染。

纳米碳示踪的淋巴结显色后，颜色较深、持续时间较长。但由于其昂贵的价格，限制了在临床中的推广使用。

核素法

核素一般于术前1d至数小时内注射，可迅速通过淋巴管进入淋巴结进行放射性显影。核素注射部位同染料法相同，不同注射部位的SLN的检出率、假阴性率与ALND的活检结果无明显差异。据报道，核素法SLN检出率可达99.4%。

目前应用于乳腺癌SLNB的放射性核素示踪剂主要是99mTc。

99mTc胶体

99m锝（99mTc）通过淋巴结的主动摄取进入、汇集至SLN，要求淋巴结具有一定的功能。理想的放射性胶体颗粒应为10～200nm，既能稳定保存，又能在淋巴管中迁移。需注意此类示踪剂的注射时间，注射时间过早或过晚，都会导致放射信号不易被检测到。

核素法显影时间长，检出率高，但需要特殊的试剂、设备和核医学医生配合，价格昂贵，并可能具有放射损伤。

因蓝色染料和核素两种示踪剂各有优缺点，荧光染色法应运而生。

荧光染料法

此种染料法操作简单，实时监测，敏感性高，成像价格低。目前已报道的荧光染料包括荧光素钠、5-氨基酮戊酸（5-ALA）、吲哚菁绿（indo cyanine green，ICG）等。但目前多数处在试验阶段，尚未作为荧光示踪剂应用于乳腺癌的SLNB中。

吲哚菁绿

ICG是一种近红外荧光染料，激发光波长在840nm时发出的荧光最强，组织吸收少，穿透力较强，对比清晰，肉眼难辨的深部组织亦清晰可见。后国外多项研究将ICG作为荧光染料用于示踪SLNB，检出率明显升高可达99.6%～100%。

有关ICG在乳腺癌SLNB中应用的相关文献主要集中在国外，也尚处于探索阶段，暂时无法进行临床应用和推广。

联合法

染料法和核素法的联合使用

相较于单独应用染料法、核素法，二者联合具有更高的SLN检出率和较低的假阴性率，联合使用互相补充，可以使SLND的成功率提高1.3%，假阴性率降低2.5%。

染料法和荧光法

ICG和MB既是蓝色染料又具有自发荧光，示踪SLN可体外荧光定位，术中染料又有视觉补充，联合使用理论上可提高SLN的检出率，目前尚未在临床上推广。

结语

指南首先推荐联合使用蓝染料和核素示踪剂，可以使SLNB的成功率提高、假阴性率降低。荧光染料和纳米碳作为示踪剂的价值有待进一步证实，目前中国专家团不建议其作为临床常规应用。经过严格的学习曲线和熟练操作后，也可以单用蓝染料或核素示踪剂。

目前已经应用于乳腺癌临床的SLN示踪剂各有优缺点，尚不能满足所有的临床需求。正在进行的各种新型示踪剂的研究也为示踪SLN提供了更为广阔的空间。而检出率高、操作简便、费用低廉，且对患者与医生伤害更小是未来示踪剂可能的发展方向。

参考文献：

[1] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版) [J].中国癌症杂志.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 2015-09-30(9).

[2] 黄炜,前哨淋巴结活检术在早期乳腺癌治疗中的应用[D].安徽:皖南医学院,2015.

[3] 叶园园,乳腺癌前哨淋巴结示踪剂的研究进展[J].上海医药.上海交通大学医学院附属新华医院普外科, 2015-07-10(13).

[4] 尉承泽,乳腺癌前哨淋巴结活检现状及值得注意的问题[J].中国实用外科杂志.军事医学科学院附属医院普通外科, 2011-10-01(10).

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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