整理：月下荷花
来源：肿瘤资讯
它来自柳叶刀，却更似一篇科普，让初涉肿瘤领域的你对胃癌有一个全面了解，对东西方胃癌诊疗差别有了初步认识。
胃癌是第四常见肿瘤，第二致死癌症，亚洲、拉丁美洲和中欧、东欧胃癌发病率仍很高，但西方欧洲国家明显下降，可能与低水平幽门螺杆菌感染有关，不过近年胃食管结合部腺癌发病率上升。比利时Cutsem E教授在Lancet杂志发文，就胃癌病因学、病理特征、分子发病机制、诊断和治疗进行了细致讲解。
病因
幽门螺杆菌是散发远端胃癌最常见病因，其诱发的慢性炎症与各种因素共同作用，重复损害修复过程，导致细胞增殖、凋亡和抑癌基因变化，最终形成炎症相关癌症。一些幽门螺杆菌感染者先发生胃萎缩，然后肠化生，再增生异常，最终形成腺癌。无增生异常或肿瘤改变时根除幽门螺杆菌是否能预防胃癌不清楚。EBV也与胃癌相关，80%胃癌恶性细胞中可见EBV，正常上皮细胞中无，EBV如何导致癌症仍不清楚。
10%胃癌有家族聚集性，真正遗传性胃癌约1–3%，包括3种综合征：遗传性弥漫性胃癌、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性肠型胃癌。胃癌低发生率地区，多数家族性患者源于胃癌风险增加的遗传性病理性突变。40%遗传性弥漫性胃癌为CDH1突变，亦可为CTNNA1突变，男女胃癌风险分别为83%和67%，女性乳腺癌风险达20–40%。CDH1突变、＞20岁或活检阳性家族成员推荐胃切除，CDH1突变、不及20岁或＞20岁却需延期手术者推荐内镜监测。
胃癌亦见于其它遗传性癌症综合征，如胃腺癌和胃近端息肉病综合征、TP53突变Li-Fraumeni综合征、家族性腺瘤息肉病（APC）、Peutz-Jeghers综合征（STK11）。环境因素也影响胃癌发生，蔬菜水果摄入少、高盐、硝酸盐、腌制食品、吸烟、肥胖等增加胃癌风险，肥胖、胃食管返流增加胃食管结合癌。
分类
1、解剖分类
解剖分类很重要，因为胃和胃食管结合癌发生率、地域分布、病因、临床过程和治疗完全不同。胃食管结合癌多采用Siewert分类：贲门癌（Siewert II型）中心位于胃食管结合部下1–2cm；远端食管腺癌（Siewert I型）和贲门下胃癌（Siewert III型）中心位于胃食管结合部上1cm以上或下2cm以下。II和III型肿瘤生物学差别不清楚。
Siewert分类未明确胃食管结合腺癌的明确标准，为此TNM引入简化分类：肿瘤中心位于远端食管、胃食管结合部或胃近端5cm内时，延伸至胃食管结合部或远端食管，分作食管癌；中心位于胃食管结合部5cm内，但未延伸至胃食管结合部或食管，或肿瘤中心距胃食管结合部＞5cm，分作胃癌。
2、组织学分类
多数胃癌是腺癌，但结构、生长、细胞分化、组织发生、分子发病机制具有异质性，这部分解释了组织病理学分类的多样性。最常采用的是Lauren和WHO分类。Lauren分类中分作弥漫型、肠型、混合型和无法分类型。弥漫型分化差，肿瘤细胞粘附性差，无腺体形成。肠型多为中高分化，形成腺体结构，与结直肠腺癌相像。
WHO分类包括5种组织病理类型：管状、乳头状、粘液性、粘附性差和少见组织型，某种病理类型中多会伴有其它组织成分。WHO中管状和乳头状相当于Lauren中的肠型，粘附性差型（部分或全部为印戒细胞）相当于Lauren中的弥漫型。
3、分子分型
根据胃腺癌全基因组分为4种亚型：EBV阳性（9%）、微卫星不稳定（22%）、基因组稳定（20%）、染色体不稳定（50%）。基因组稳定型多为弥漫亚型（73%），染色体不稳定肿瘤在胃食管结合腺癌多见，EBV阳性肿瘤多位于胃底或胃体，多见于男性，微卫星不稳定肿瘤女性略多见。
不久胃癌分子分类将用于评估预后指导治疗（图1）。染色体不稳定的特征是DNA非整倍体、染色体结构变化、原癌和抑癌基因突变，对含顺铂化疗有反应，生存差。
微卫星不稳定的特征是DNA错配修复系统缺陷导致基因组不稳定，散发病例多由MLH1启动子过甲基化所致，胚系突变少见，可遗传，导致林奇综合征或遗传性非息肉病大肠癌综合征，与结直肠癌和子宫内膜癌相关，10%家族内也有胃癌发生。过甲基化或突变引起的微卫星不稳定胃癌通常为肠型，位于胃窦，较少淋巴结转移，对氟脲嘧啶无反应，预后优于非胃窦部肿瘤。
图1 胃癌亚型的分子特征
HER2（ERBB2）分类对治疗有指导作用，12–20%胃腺癌HER2阳性。研究显示HER2阳性与预后差相关，增加疾病侵袭性，缩短生存，但也有研究显示并无预后作用。ToGA研究显示曲妥珠单抗与化疗联合延长HER2阳性进展期胃癌总生存和无进展生存，因此进展期胃癌常规检测HER2状态（图2），免疫组化强度3+，或2+时FISH阳性称作HER2阳性胃癌。
图2 HER2检测流程
症状与诊断
早期胃癌多无症状，常见症状包括厌食、消化不良、体重下降和腹痛，食管胃结合癌或近端胃癌可有吞咽困难。胃癌诊断依赖内镜和活检，内镜超声和胸腹部CT主要用于局部进展期胃癌分期。腹腔镜用于除外腹腔转移。
内镜超声可区分T1–T2和T3–T4胃癌，表浅肿瘤（T1a和T1b）和淋巴结转移诊断敏感性分别为0.87和0.83。PET-CT和MRI不常规用于分期,但PET-CT可能更好显示受累淋巴结和转移性疾病，但对粘液性肿瘤作用不大。MRI对鉴别腹腔转移作用较好。
胃或胃食管结合癌腹腔转移很常见，传统图像很难发现，腹腔镜及灌洗虽有争议，但推荐用于检测潜在可治愈胃或胃结合部癌。腹腔灌洗阳性称为转移性疾病，预后差，浆膜浸润高度提示腹腔转移，正确分期对治疗十分关键。
手术治疗
手术切除是唯一治愈方法，内镜切除适合小的分化良好早期肿瘤（T1a）。微创手术在遵循肿瘤学原则的基础上能减少手术创伤和免疫抑制、改善生活质量。手术程度由肿瘤分期、直径、位置和组织学类型决定，完全切除需切除原发肿瘤、切缘至少4cm且为阴性、充分淋巴结清扫。
印戒细胞癌、胃上1/3癌伴萎缩性胃炎时需全胃切除，下2/3胃癌可行次全胃切除，日本和东亚手术范围更广，虽未达成全世界共识，但通常推荐D2淋巴结切除，至少切除16个淋巴结，此手术可改善治愈率，提高分期准确性，增加辅助和新辅助治疗、手术集中化改善术后死亡率。
经腹全胃切除是治疗Siewert II或III型胃食管结合癌的标准方法，经膈切除远端食管和下纵膈淋巴结以及腹部D2淋巴结。胸腹切除增加并发症且不改善生存，不推荐用于贲门（II型）或贲门下（III型）癌。
局限于粘膜或粘膜下层，不计淋巴结状态，称作早期胃癌。早期胃癌也应多学科讨论决定最佳治疗策略，因为20%患者可发生淋巴结转移，与肿瘤穿透深度和大小有关。内镜和手术切除均可，但认为手术切除是金标准，5年无复发生存达98%。
早期胃癌伴可疑或组织学证实的淋巴结转移，不应内镜切除；粘膜内胃癌（T1a）可内镜切除，淋巴结转移很少；内镜切除后组织病理学证实为粘膜下癌（T1b），应手术切除+淋巴结切除，因为淋巴结受累高达20%；内镜切除早期胃癌时应整块切除以便组织学评估侧切缘和基底切缘；内镜切除患者应常规内镜监测。
局部进展期胃癌，侵袭固有肌层及以下（≥T2），存在淋巴结、远处器官转移，需整块切除受累结构，不鼓励预防性脾切除，增加并发症和死亡率且不改善生存，如果脾及脾门淋巴结受累则应切除。无远处转移患者才适合治愈性手术，部分腹腔转移者受益于细胞减灭术+高温腹腔内化疗。
腹腔镜微创手术已广泛用于肿瘤治疗，目前看起来安全，可用于早期和进展期胃癌治疗。与开腹手术相比，二者生存相似，但术中失血、术后并发症、止痛治疗、住院时间更优。
局部进展期疾病治疗
完全切除（R0）的局部进展期胃癌，行辅助和新辅助治疗可消灭微病灶，改善无病生存和总生存，5年生存提高10–15%，围手术期化疗在欧洲很普遍，美国实行术后放化疗，亚洲行术后化疗。辅助和新辅助治疗推荐用于T3、T4和淋巴结阳性患者。
欧洲MAGIC研究中患者为II和III期可切除胃癌，术前术后各3周期表阿霉素+顺铂+氟脲嘧啶化疗组5年总生存36%，单独手术组23%，亚组分析最大获益者是胃食管结合癌。术前化疗优势包括缩小肿瘤，消灭微病灶，增加R0切除。
美国0116研究中患者为T3、淋巴结阳性，术后放化疗（氟脲嘧啶+亚叶酸、放疗45Gy）优点是充分分期。术后放疗目的是消灭手术区域残留的微病灶，加入化疗可增敏并杀死手术区域外微病灶。辅助放化疗明显减少总的和区域性复发，亚组分析显示除弥漫性组织型患者，所有亚组均获益。不过这一研究中54%患者接受的是＜D1切除。
韩国ARTIST研究评估术后卡培他滨+顺铂化疗±放疗（45 Gy）作用，患者为D2切除。结果加用放疗不延长无病生存和总生存，不过放化疗能改善病理证实淋巴结转移患者的无病生存。ARTIST-II研究正在评估术后放化疗对淋巴结阳性患者的作用。
亚洲研究一直表明患者从辅助化疗中获益多于欧洲国家研究。日本ACTS-GC研究显示D2切除后口服S1生存获益，韩国CLASSIC研究显示术后卡培他滨+奥沙利铂改善总生存和无病生存，但其它随机研究并未证实辅助化疗总生存获益。
术前放化疗多用于食管和胃食管结合癌，但缺少随机研究。术前放化疗优势显著，如勾画靶区更容易，减少放射容积，减少急性和迟发毒性。术前治疗可以降期，增加R0切除，理论上术前瘤床血管化更好，增加药物暴露和放疗敏感性。澳大利亚和欧洲的TOP GEAR研究正在比较围手术期化疗与术前放化疗。
转移性胃癌治疗
转移性胃癌的前景堪忧，支持治疗中位生存只有4个月，联合化疗只有12个月，但可改善生活质量，因此PS状态和器官功能良好患者可全身化疗改善生存和生活质量。
胃癌化疗药物包括氟脲嘧啶类（5-FU、卡培他滨、S1）、铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛），蒽环类的表阿霉素和拓普酶抑制剂依立替康。疗效排序氟脲嘧啶、紫杉和依立替康。
胃癌联合化疗由氟脲嘧啶+阿霉素+丝裂霉素到氟脲嘧啶+阿霉素+甲氨喋呤到现今的氟脲嘧啶+表阿霉素+顺铂方案。多西他赛+顺铂+氟脲嘧啶较单药氟脲嘧啶改善生存，但毒性更大，适合PS评分和器官功能良好患者，该方案以及含表阿霉素的方案有多种改良，均不影响结果。
研究显示奥沙利铂可以代替顺铂，卡培他滨可以代替氟脲嘧啶，S1在亚洲应用很广泛。依立替康对转移性胃癌有治疗作用，但不优于氟脲嘧啶和顺铂，与多西他赛、顺铂、氟脲嘧啶联合不优于含顺铂三药方案。
常见标准一线化疗是氟脲嘧啶+铂剂，含多西他赛的三药方案更适用于状态较好、肿瘤负荷较高患者。二线化疗只轻微改善生存，有效药物包括多西他赛、紫杉醇和依立替康。通常亚洲患者总生存优于发达国家，可能是东亚患者接受更多后线治疗，也可能是诊断较早肿瘤负荷较低，分子特征也可能与差别有关。
靶向治疗也用于进展期胃癌，20%胃癌过表达HER2受体，ToGA研究中接受曲妥珠单抗治疗患者中位生存13.8个月，单纯化疗组11.1个月，高HER2过表达者受益最多，中位生存16.0个月。因此曲妥珠单抗+顺铂+氟脲嘧啶成为进展期HER2阳性胃癌和胃食管结合部腺癌的一线治疗，尚无曲妥珠单抗二线治疗证据。
REGARD研究证实靶向VEGFR-2的雷莫芦单抗单药二线治疗进展期胃癌有效，RAINBOW研究证实与紫杉醇联合可进一步提高生存。其它抗HER2治疗、抗EGFR治疗、抗血管生成治疗以及依维莫司均无生存获益；HGF及其受体cMET、成纤维细胞生长因子受体、CD274（PD1L1）和PDCD1LG2（PD1L2）也可能成为治疗靶点。
结语
胃癌的发病机制、分子生物学及治疗选择和模式不断进展，未来重点应进一步对胃癌分类、细化治疗策略，而且进展期胃癌需要更多新药。
参考文献：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27156933
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