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野生型胃肠间质瘤的外科治疗

2017年01月03日

编译：Dr Kang

来源：肿瘤资讯

野生型的胃肠间质瘤（WT-GIST）好发于青少年，自然病程较长，被称为惰性疾病。疾病的复发和进展对于WT-GIST是不么避免的，目前对于WT-GIST的疾病进展和复发缺乏相关的预测因素，外科治疗的获益程度也有待进一步的研究。

前言

胃肠道间质瘤是间充质细胞肿瘤，每百万人群的年发病率约在14.5。胃肠道间质瘤通常出现酪氨酸激酶的突变，特别是KIT或者PDGFRA突变。将不存在KIT或PDGFRA突变的间质瘤定义为野生型的胃肠间质瘤（WT-GIST）。

WT-GIST是一个少见而且认识不完全的一类疾病，主要发生在儿童和青少年。而在成人，WT-GIST的发生率仅为10-15%。在分子和临床水平上，近期的研究显示WT-GIST和KIT或者PDGFRA突变型的胃肠间质瘤相比存在着很大的不同。WT-GIST的综合治疗模式包括络氨酸酶抑制剂的维持治疗，局部治疗，姑息性肿瘤切除，以及严密的内镜和X线随诊监测。手术的潜在获益评估要在进行肿瘤广泛切除的年轻患者上进行长期的随访。

目前缺乏针对于WT-GIST的手术指南。特别是有创的手术切除以及再手术对于无事件生存（EFS）的影响之前未有相关的研究。我们试图去确定分期变量、手术切除程度以及肿瘤的再手术等对于EFS的影响。

方法

在2008年，美国国立癌症研究院成立了一个WT-GIST的临床部门，并允许建立一个大的临床数据库。我们入组标准：年龄小于19岁的胃肠间质瘤患者或者年龄大于19岁，但证实是WT-GIST，入组79例患者，但因为有3例没有进行手术治疗，被踢出，共计入组76例。搜集患者的一般信息，既往病史、影像学资料、手术信息、第一次的手术病理以及分子病理信息（包括琥珀酸脱氢酶（SDH）突变信息）。由于不能得到复发手术后的病理结果，所以本研究的病理是基于第一次术后的病理诊断，所有的病理信息和影像学信息均由2位相关领域专家进行资料的复核。主要的研究结论是EFS，次要研究结论是包括疾病的复发程度和末次随访时的疾病状态（例如：无病状态，带病状态和死亡）。采用Kaplan-Meier方法和COX比例风险模型进行EFS（例如：疾病无进展、复发）相关性评估。

结果

入组的76例WT-GIST患者，中位年龄是21岁，其中有58例是女性患者。大多数患者在初诊时病灶局限（n=47，62%），病灶主要位于在胃和小肠，初诊时出现肿瘤转移的是20例患者，转移的部位包括肝脏、网膜、小肠、盆腔、腹膜、椎体和大肠。其中6例发生多处转移。

中位的肿瘤大小为7cm，8例接收TKI的新辅助治疗，59例接受了TKI的辅助治疗。采用TKI辅助或者新辅助治疗在肿瘤进展和复发率方面无差异。中位随访时间为4.1年。

54例（71%）患者经历了疾病进展或复发，中位EFS是2.5年(95% CI,1.7-3.5年)。1年的总的EFS(±SE)为72.6±5.4%，2年的为57.6±6.2%，5年的为23.6±6.0%，10年的为16.3±5.5%。

疾病的进展和复发风险在伴随有疾病转移（调整后的风险比[AHR]2.3；95% CI, 1.0-5.1，P 0 .04）和每50个高倍视野下有丝分裂超过5个（AHR 2.5；95% CI, 1.1-6.0，P 0 .03）时是显著增加的，而与镜下切缘阴性（AHR, 0.9；95% CI, 0.4-2.2; P 0.86）无相关，与诊断年龄、性别、原发肿瘤部位以及肿瘤的最大直径无相关性。EFS和胃切除方式（例如解剖学上，部分/楔形切除）无相关性（P 0.67）。在所有的队列当中，初次手术以后再手术的次数与疾病的EFS降低具有显著相关性。

讨论

野生型的胃肠道间质瘤患者生存期延长，但是多重复发，有84%的患者在诊断后的10年期间经历一次的疾病复发或者进展事件。肿瘤的生物学因素（有丝分裂发生率和出现远处转移）与疾病的EFS下降相关，然而外科因素，例如显微镜下的肿瘤切缘、胃切除的方式与EFS无相关。

与KIT/PDGFRA突变型的胃肠道间质瘤相比，WT-GIST更容易发生在年轻患者，对女性患者影响较大，且几乎都发生在胃。从自然病程看，WT-GIST是一种惰性疾病，我们在研究中发现，各种原因引起的致死率为6%，中位的诊断年龄在21岁。我们也观察到，分子亚型中琥珀酸脱氢酶的完整状态与EFS有相关性的趋势。尽管总体死亡率偏低，但是疾病的复发和进展较为频繁，1年、5年和10年的EFS分别为73%、24%、16%，因此应将WT-GIST视为一种慢性疾病。在我们的研究中显示，WT-GIST患者肿瘤的转移情况以及有丝分裂发生率的多少与EFS显著相关，但是与手术情况无显著的相关性，而在突变型的患者中，手术情况与患者的生存获益显著相关。尽管与成人的胃肠道间质瘤相比，WT-GIST侵袭性程度较低，但是即使做到显微镜下切缘干净也是极易发生肿瘤的进展和复发。

尽管本文的研究基础提醒我们再手术与EFS无显著相关，但是外科手术治疗仍然是转移性胃肠间质瘤的治疗基石，且应该继续被NCCN指南作为治疗推荐。在我们的研究基础上，我们建议针对于WT-GIST谨慎使用重复的、广泛的和解剖学上的外科干预。当有手术治疗指针时，部分切除或者楔形切除可能是最合适的治疗选择。在本研究的基础上，我们推荐在保证切缘干净的情况下，最大限度的减少切除范围。

进展的WT-GIST再手术时机的选择目前尚无统一说法。可以考虑基于缓解症状的目的进行手术治疗。本研究发现EFS的下降与更严格的NIH的共识标准评分相关，但有待进一步的研究证实。相比于手术治疗，TKI的治疗应用要普遍的多，特别是对于存在远处转移、手术切除切除范围广的病人。目前的研究表明，伊马替尼治疗肿瘤治疗反应差，但是对苏尼替尼治疗反应相对好一些。

本研究也有一些不足之处，首先是它一个回顾性的研究，存在一些固有的偏倚。另外，我们队列研究中患者从诊断之初到现在有几十年的时间，这期间在疾病的诊断和治疗方面都有着较大的发展。这其中值得关注的就是TKI的发展，影像学的进步，术中分期的演变如术中超声的使用。我们发现了多次手术与EFS下降的相关性，但是这种相关性也可能被疾病进展与多次手术的相关性所混淆。

结论：

WT-GIST是一种惰性疾病，很多病人是带瘤生存。我们发现广泛的切除和连续多次的手术对EFS的提高无意义。相比于手术治疗，病理结果与疾病的进展和复发密切相关。这些研究数据表明对于WT-GIST初次手术治疗应该慎重，而选择再此手术应该仅限于出现梗阻和出血等症状时。

小编点评：

本文是现有的针对于野生型胃肠间质瘤的最大样本的回顾性研究，研究结论具有一定的临床参考价值。由于是回顾性分析，可能存在一些不同程度的选择偏倚，加之，由于入组之初诊疗水平的限制也可能会产生对于研究结论准确性的影响。有待进一步的和长期的研究来进一步证实目前的研究结论。

参考文献：

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.68.6733

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith