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【JCO】METLung试验：Onartuzumab+厄罗替尼治疗NSCLC无获益

2016年12月22日

编译：peng wei

来源：肿瘤资讯

Onartuzumab 是一种抗 MET 受体的人源化单价抗体。METLung研究是一项III期、随机、双盲研究。评估已接受过治疗的MET阳性、晚期非小细胞肺癌患者在使用Onartuzumab+erlotinib（厄罗替尼）组合疗法对于单独使用erlotinib的单药疗法的疗效和安全性。

介绍：

MET是一种跨膜受体酪氨酸激酶，由肝细胞生长因子（HGF）激活，在胚胎发育和伤口愈合中发挥作用。在肿瘤的发生发展和转移中，HGF-Met异常分泌和激活，可以诱导包括细胞再生，迁移，侵袭，分支血管形成等多种反应。Met信号通路与肿瘤的发生，发展，肿瘤血管的生成以及转移密切相关。MET的过表达与NSCLC的不良预后相关；MET基因拷贝数越高，患者的总生存（OS）越短（HR , 1.877; P = .0414) ，手术后死亡的风险增加(HR, 1.618;P = .024)。

复发的NSCLC患者一般予以EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）抑制剂erlotinib（厄罗替尼），在二线治疗中可以改善患者预后，也可以改善EGFR突变阳性的NSCLC的一线治疗的预后。但是，常常会出现EGFR抑制剂耐药。MET 和 EGFR常常是共表达的，MET 可上调EGFR配体的表达，可能可以导致厄洛替尼耐药的机制。而且，肺癌中MET基因的扩增与EGFR TKIs的获得性耐药，展示了MET与EGFR信号通路之间的协同作用。

Onartuzumab是一个重组的，人源化一价抗MET单克隆抗体，可抑制HGF结合力。可抑制MET通路的激活，抑制肿瘤发生的下游事件。

Onartuzumab是一个单克隆抗体，传统的二价抗MET抗体具有潜在的激活作用，而不是抑制作用，MET信号通过诱导Met二聚化激活。相比之下，单价设计的Onartuzumab可抑制HGF结合力，而不引起MET二聚化激活。厄洛替尼 +onartuzumab 的II 期试验显示，联合用药对于 MET- 阳性的 NSCLC 患者能够延长无进展生存期（PFS）和总生存（OS），这些结果需要进一步的调查。我们报道了III期 METLung试验（OAM4971g）：评估已接受过以铂类为基础的、MET阳性、晚期非小细胞肺癌患者在使用onartuzumab+erlotinib（厄罗替尼）组合疗法对于单独使用erlotinib的单药疗法的疗效和安全性。

研究设计

OAM4971g (METLung)是一个随机、多中心、双盲、安慰剂对比的III期临床实验，评估已接受过化疗的局部进展期或晚期非小细胞肺癌患者在使用onartuzumab+erlotinib（厄罗替尼）组合疗法对比单独使用erlotinib的单药疗法的疗效和安全性。患者按 1：1 随机化后，接受口服厄洛替尼 150mg/d+ 安慰剂或 +onartuzumab 15mg/kg静滴每 21 天一次。MET 诊断状况通过使用免疫组化（ IHC ）法检测。分层因子则包括：EGFR 基因突变状态（激活突变 vs. 阴性）， MET IHC （ 2+ vs 3+ ），前期治疗次数（1vs 2），组织学（鳞癌与非鳞癌）。

受试者

接受过治疗的 IIIB / IV 期 NSCLC 患者，且MET 阳性（IHC评分为2+或3+）。 ECOG PS 0-1 ，之前未接受过2线治疗。排除标准包括接受过EGFR抑制剂治疗，未治疗的脑转移，间质性肺疾病、胸腔积液、心包积液或腹水、严重感染、不受控制的胃肠道炎症性疾病，糖尿病，2周前进行过大手术，和有过侵袭性恶性肿瘤或心脏病病史。

主要研究终点

主要终点是总生存期（OS）。次要终点是PFS和ORR（总缓解率）

评估

每 6 周进行肿瘤学评估，直到进展或死亡。使用RECIST (version 1.1)进行评估。

统计分析

中位PFS和中位OS采用Kaplan-Meier分析。采用分层Cox回归模型确定PFS和OS的HRs 和95%CLs。采用Blyth-Still-Casella方法预测ORRs 和 95% CIs。

结果

2012 年 1 月至 2013 年 8 月共纳入 499 例受试者，随机分入实验组（250例）和安慰剂组（249例）。7名受试者未接受治疗。在2013年10月26日收集数据时，仍有52名（实验组23名和安慰组29名接受治疗。患者平均年龄为61.5岁，55.7%为男性。78.8%患者IHC评分为2，和88.6%没有EGFR突变。

有效性

实验组和安慰组的中位随访时间分别为7.6月和8月。中位OS分别为6.8月和9.1月，HR 为1.27（logrank P = .067）。中位PFS在2组中类似（2.7 v 2.6月），HR 为0.99（logrank P = .92）。在关键的临床亚组的PFS分析结果与总体ITT人群结果一致。ORR在2组中类似（8.4% v 9.6%）。在安慰组中有一名患者CR，实验组中没有。

标记物

MET IHC评分由染色强度和过表达的肿瘤细胞的百分比决定。MET IHC 2+的患者中，85.1%FISH（-），65.4%FISH（+）；MET IHC 3+的患者中，14.9%FISH（-），34.6%FISH（+）.在进行MET FISH分析时，两组的OS, PFS或ORR没有统计学意义。FISH（-）的OS HR 1.36，FISH（+）为1.28 。FISH（-）的PFS的HR 1.02，FISH（+）为1.07 。FISH（-）的实验组和安慰组的ORR分别为9.7%和 8.7%， FISH（+）的实验组和安慰组的ORR分别为 11.8%和4.2% 。

尽管EGFR突变和治疗结果之间无显著关联，实验组的突变阳性患者OS更短。在MET扩增或EGFR突变患者在接受治疗后OS或PFS无明显差异。在生物标志物亚组分层分析的基础上，PFS或OS没有显着差异；在实验组中，有KRAS突变的病人可见获益(PFS: HR, 0.67; 95% CI, 0.43 to 1.05; OS: HR, 0.95; 95% CI, 0.52 to 1.74)。

安全性

实验组的治疗中位持续时间比安慰组长，分别是60.9天和40.6天。厄洛替尼治疗的中位数分别为66.5天和49天。主要的不良反应是1度或2度。联合用药组中最常见不良事件包括：皮疹（39%），腹泻（39%），痤疮样皮炎(32%)。在安慰组主要是腹泻（47%），皮疹（37%），痤疮样皮炎(32%）和乏力（30%）。报道的严重不良事件（SAE）在实验组中有84例患者（33.9%）和安慰组中有75例（30.7%）。

讨论

III期的METLung试验并未达到主要终点，而且该 III 期临床试验未能证实Ⅱ期研究中观察到的疗效。厄洛替尼+onartuzumab的联合使用表现出一定的安全性，支持的II期研究的结果。观察到的外周水肿和低蛋白血症可能是MET的抑制作用，因为这些不良反应也在II期研究（onartuzumab试验和rilotumumab研究）中出现。

此次研究结果与第二阶段的研究结果形成了鲜明的对比，为了确定可能会导致不同的结果的变量，已经进行了大量的比较。关于病人的选择，II期试验的MET IHC评分在Genentech进行。2次研究中的所有临床和人口统计学变量是相同的。

在II期试验中，联合治疗的PFS和OS是获益的，而在III期临床试验是相反的。因此，目前还不清楚结束点的次序如何影响结果。就2次研究的规模来说，统计建模提示II期研究是健全的。而且，实验发现EGFR突变阳性的患者联合用药的结果对患者不利，尽管病例数不多，但是说明不能使该类患者得到临床获益。EGFR野生型NSCLC的治疗已经改变，对这类患者，化疗可能优于厄洛替尼。其他使用MET通路抑制剂的III期研究结果也是阴性的。HGF抑制剂 rilotumumab治疗胃癌的II期试验结果是阳性的。然而，同METLung试验， RILOMET-1试验（Rilotumumab+ ECX 作为治疗进展期MET阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌的一线治疗）的III期试验也未达到主要终点,实验组的中位OS只有9.6月，安慰组有11.5月。实验组的1年生存率及ORR均比安慰组低，分别为38.4% v 49.7%，30% v 39.2%。这个试验由于死亡率不平衡被提早结束了。

在多个二期和三期试验中，onartuzumab联合标准治疗在胃食管结合部癌，三阴乳腺癌，复发的胶质瘤和结直肠癌中的结果都是令人失望的。这些结果，连同METLung研究结果，均提示MET抑制剂通过配体阻断抗体可能并不是一个有效的治疗策略。

参考文献：

Results From the Phase III Randomized Trial of Onartuzumab Plus Erlotinib Versus Erlotinib in Previously Treated Stage IIIB or IV Non–Small-Cell Lung Cancer: METLung

责任编辑：Lilith

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