首页 > 文章详情

【SABCS 2016】通过 PROTACs靶向选择降解雌激素受体α（ERα）

2016年12月21日

翻译： peng wei

来源：肿瘤资讯

ERα+的乳腺癌占所有新诊断病例的80%。目前针对ER信号通路的治疗方法包括拮抗和/或下调ER或降低雌激素水平。氟维司琼是目前临床上唯一获批的雌激素受体拮抗剂和下调剂，但是该药的药代动力学和给药途径有一定的局限性。

在过去几年里，研究重心主要在开发选择性雌激素受体下调剂（SERDs,如GDC-0810, GDC-0927, AZD9496, RAD1901）。通过结合在SERD下调ER所涉及的机制尚不完全了解，但有证据表明，构象变化的受体与配体结合后，能够结合具体的调节因子从而使受体使蛋白酶体被降解。

我们设想，以SERD为基础的被动降解的药理学是很复杂的，在不同ER+的细胞株中作用不一样，通过泛素-蛋白酶体系统特异地降解受体可能是一个降低ER的好方法。

为了验证这个假设，我们利用前沿技术开发了直接作用于ER的分子——PROTACs。PROTACs是一个双向分子，能够吸引特定的E3连接酶，从而导致泛素化和靶蛋白降解。当使用SERDs和 ER PROTACs检测雌激素受体降解情况时，我们发现氟维司琼和ER PROTACs在所有ER+的细胞株中降解曲线是不错的，而SERDS降低受体能力很微小。奇怪的是，相比其他细胞株，SERD作用于MCF-7细胞后降解ER的作用最明显。皮下注射氟维司琼(1mpk)和ER PROTACs (10 mpk) 可降低未成熟小鼠子宫雌激素受体α水平。 PROTAC介导的ER降解也在乳腺癌移植模型中见到。

为了进一步验证PROTAC机制，将ER+细胞与 ER PROTACs一起培养，结果发现聚泛素化ERα水平增加（与SERDs相比）。

最后，为了证明PROTAC介导的ER降解的特异性，我们利用了以细胞表达蛋白质组学的方法来验证7000多种蛋白质。在这个实验中，只有ERα和几个已知的蛋白由ERα基因调控，但是被 PROTACs特异性减少。目前的下调剂在临床上是如何起效的尚待分晓。更重要的是，我们需要去了解降低受体的治疗潜力和效益而不是抑制受体。为此，我们继续发展的预期是有针对性的发展具有临床效益特性的新的ER PROTACs，而不是受体拮抗剂。