来源：肿瘤资讯
Mothaffar Rimawi教授：12月7日的圣安东尼奥乳腺癌大会上有一些乳腺癌内分泌治疗耐药相关的报告。我们知道，大多数乳腺癌患
者为雌激素受体阳性。尽管内分泌治疗不断在进步，但是耐药仍然会给内分泌治疗造成困难。
今天首先报告的一项研究分析了ER阳性转移性乳腺癌患者活检组织中的转录组学改变，对乳腺癌患者转录组学随时间的改变进行了描述。结果非常有力，并给人启示。该研究结果显示了导致了内分泌治疗耐药的获得性突变，这些突变随时间而发生改变。比如导致肿瘤对内分泌治疗尤其是芳香化酶抑制剂耐药的ESR1突变，以及PI3K通路的突变、细胞周期中的突变等等。这个结果告诉我们，当肿瘤转移时，原发肿瘤会发生哪些突变变化。我们需要一些实时性的方法来对这些突变进行评估，以便将来能对这些患者进行靶向性的治疗。
江泽飞教授：我们知道，目前已经进入内分泌治疗+的时代。一个是“加”时间，大家都在讨论谁能从治疗中获益。但需要小心的是，不同的人群和安全性的考虑。对绝经前患者来说，有加卵巢抑制治疗。对于AI+CDK4/6抑制剂以后，mTOR抑制剂已经要高度做选择。在这项报告中还有用基因检测来发现一些靶点，使得联合治疗更能获益。比如有一项mTOR抑制剂联合氟维司群的研究。当然现在对于基因检测用于临床的治疗，比如BRCA1突变阳性患者对于铂类化疗更敏感，所以像奥拉帕利的临床研究中也已经有了化疗+靶向的临床优势。
我注意到，没有新闻的新闻也是新闻。比如肿瘤免疫治疗，在其他疾病领域比如世界肺癌大会上如火如荼的时候，在乳腺癌领域似乎没有重要的报告。但事实上现在国内国外很多学者在做这方面研究。昨天我在跟很多欧美专家讨论的时候，发现这个领域大家都在做很多探索。我相信未来会有更多的研究。
王永胜教授：今天的会议集中在乳腺癌内分泌治疗方面。大会的第一个全体会议报告是有关如何逆转或克服内分泌治疗耐药。随后的报告我也非常感兴趣。正如江教授刚才所说，我们现在在对内分泌治疗做加法，即对早期绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗的延长。今天上午有3个报告，针对5年内分泌治疗后的延长，特别是芳香化酶抑制剂延长使用到10年。我们非常期待通过这些延长治疗，在不增加毒性或不良反应、患者能够耐受的前提下，能进一步减少复发，改善患者的生存。
Mothaffar Rimawi教授：第二项研究是PrECOG 0102研究。这是一项关于内分泌治疗耐药的临床试验。该试验研究了对潜在耐药通路——PI3K和mTOR通路——进行靶向治疗的疗效和预后。该研究把ER阳性转移性乳腺癌患者随机分入，分别接受氟维司群标准治疗或加用mTOR抑制剂依维莫司。研究显示，加用研究治疗依维莫司后，PFS几乎延长了一倍，从大约5个月延长到10个月。但是我们要认识到，这也伴随着毒性的增加。氟维司群副作用比较少，耐受性好，而依维莫司增加了副作用，尤其是口腔炎或口腔溃疡。好在我们可以通过调整剂量和漱口来有效防治这些不良反应。这个研究结果是积极的，为乳腺癌患者的内分泌治疗提供了一种新的选择。问题在于我们如何选择，如何进行序贯治疗，来使患者获得更多收益。我们要注意的另一点是，治疗费用也会增加。所以我们要在疗效、毒性、费用之间寻求一个平衡。这是一个开放性的问题，需要我们多考虑患者的疾病状态、生活质量，以及其他很多因素。
江泽飞教授：我们曾经说过AI治疗失败以后可以选择氟维司群，也可以选择依西美坦联合依维莫司。今天的报告会讲到氟维司群联合依维莫司。刚才国外专家也提到，这样的临床研究给了我们很多思考和思路：我们有更多的选择。当然别忘了我们还有CDK4/6抑制剂。这样的话，当一个AI失败以后，我们还有3到4种药物可供选择。当有人问哪个更好的时候，我非常同意国外专家的意见，我们应该平衡其效价比，平衡其毒性和患者真正的获益。当我们做了越来越多的加法以后，很难指望从临床研究中获得真正的答案，或许需要基因检测，或许需要真实世界的数据，来对比什么选择最好。
第二点，对于激素依赖型乳腺癌患者，相对来说带瘤生存期较长，我个人建议我们中国医生不要一下就什么时候都用联合。我们需要很长的治疗计划，即以前提到的细水长流式的全程管理。希望大家通过新的信息，更好地把病人处理好，让更多病人从长期治疗中获益。
王永胜教授：对于芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者，有3种治疗策略可选：氟维司群、CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂、mTOR抑制剂。从目前的一线治疗来看，使用氟维司群或CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂，总的PFS大约都在14个月左右。但是实际上我们可以看一下不同研究的曲线分离，使用AI加CDK4/6抑制剂，曲线分离很早就会出现，而使用氟维司群，其曲线在早期是分不开的。所以使用AI加CDK4/6抑制剂可能会使患者更早地受益。
另外，对于内分泌治疗耐药的患者，使用mTOR抑制剂依维莫司，联合氟维司群或AI抑制剂，也取得了很好的结果。但是不同的治疗策略，会有不同的不良反应和并发症，以及治疗的费用。目前来说，对于一线的、还没有对内分泌治疗产生耐药的患者，我们会根据疗效、不良反应，更多地选择氟维司群，或采用CDK4/6抑制剂联合AI的策略；而对于二线的标准治疗，mTOR抑制剂依维莫司无疑会发挥重要的作用。
Mothaffar Rimawi教授：ER阳性的乳腺癌，NSABP B-42研究纳入了4000例患者，探索内分泌治疗时间从传统的5年延长至10年的疗效。过去的研究表明2年内分泌治疗好于不用任何内分泌治疗，而5年治疗又优于2年治疗，因此问题在于10年治疗是否优于5年？有报道表明10年的他莫昔芬治疗比5年治疗带来少量的生存获益。后同时也有这样的一个观念，在给予他莫昔芬治疗5年以上的患者延长性内分泌治疗也会带来阳性的结果。但是10年的AI治疗是否优于5年的AI治疗，这一问题目前没有确切的回答。在这一试验中，患者在接受5年AI治疗后随机进入5年延长治疗组对比安慰剂组。试验终点是无病生存期（DFS）。试验结果显示大约30%的患者的无病生存期有一定延长，但这一结果并不具备显著统计学差异。这一研究其实有两个问题，一个是在这样一个大型临床试验中，入组的患者接受了五年的治疗，DFS无病生存期很难再延长，另外一个问题是现在无法筛选出对此疗法敏感的患者。在五年的内分泌治疗后再接受5年的内分泌治疗，带来的花费以及收益的获益是需要评估的。我想确实存在这样的一组患者，可以从延长内分泌治疗中获益，但是我们现在还不能分辨出这些受益的患者。我想，这一问题的答案是开放性的，对于给予所有患者延长治疗是十分值得怀疑的，但是对于某些高风险的患者比如说淋巴结阳性率高、复发风险高的患者，这一疗法是可以尝试的。
江泽飞教授：我们都希望延长治疗能够获益，但是这个时候一定要小心，不是每个人延长治疗都能获益，第二要考虑延长治疗带来的不良反应和经济学负担。对于延长治疗，企业希望更多患者接受更长时间的治疗，但作为医生来说，要清楚地知道，什么病人5年就够了：对某些绝经前的病人，5年他莫昔芬就够了；对某些绝经后的病人，5年AI也就足矣。延长治疗的研究还会继续下去，我们真的需要选择性地关注一些危险度高的病人。而且在听到延长治疗获益的时候，也请大家高度注意，这些病人是高度选择性的：5年没有复发，可以耐受，经费没有问题……所以对于临床决策来说，往往是那些经济条件比较好，治疗没有担忧的人。但往往也是预后好的人，才会来做延长治疗，所以还是要很好地区分。因为即使美国的专家都认为，经济方面的考量很重要，那么在中国，更应该考虑把有限的资源用在更好的地方。近期我跟王教授一起，会跟美国和英国的专家有一个小型的专场，进行中外专家共话乳腺癌内分泌治疗的一些新的热点问题。期待我们有更多的讨论来帮助临床治疗中做更合理的决策。
Mothaffar Rimawi教授：最后一个话题是关于具有BRCA1/2突变的乳腺癌患者。5%~10%的患者有基因突变，但是只有一小部分的研究关注这一部分患者。我们知道BRCA1/2与DNA损伤修复相关，在突变以后，肿瘤细胞就会发生损伤修复缺陷，这一机制也可以作为治疗乳腺癌的靶点之一。经典的PARP抑制剂。约200位病人进入到这一试验中，这些病人都具有BRCA1/2突变，试验的关注点是这些病人在使用铂类和紫杉醇类药物后加入PARP抑制剂是否会获得获益。在这个试验中，使用了DNA损伤类的化疗药物，也使用了靶向DNA修复的PARP抑制剂。问题在于我们如何评价这样的治疗方式？我们是否延迟了疾病的进展，抑或是增加了病人的总生存期？这一试验目前并没有很强力的证据表明这样的治疗方式可使病人获得获益，我们期待以后有更加强力的证据。我想这一试验为我们提供了一个如何在乳腺癌人群中选择特定的人群。我们知道在乳腺癌患者中存在很多的亚群，那么如何在其中选择特定的人群使得他们获得更好的获益是值得关注的。
江泽飞教授：其实我们知道BRCA改变对于治疗的影响。有过临床试验证明对于BRCA1突变的患者，铂类要比紫杉类更好。而现在这个临床研究是铂类跟紫杉类，加上一个新的PARP抑制剂，总体的结果并没有产生很好的优势。这时要提醒大家，如果在某一个特定人群中不做高选择性，比如三阴性、BRCA1、BRCA2突变的话，临床研究获得阳性结果的机会就会下降，新药上市的速度也会减慢。我们理论上会认可，有BRCA1、BRCA2突变的患者，紫杉类可以、铂类可以、PARP抑制剂或许可以的时候，在做新药注册研究的时候，千万一下子贪图太大。有了紫杉类和铂类垫底，再加PARP抑制剂，或许能提高疗效，但很难产生显著差异，那么这种产品进入临床的速度可能会比较慢。但是单一药物治疗有效率偏低的时候，这可能会面临今后靶向药物在临床研究中比较尴尬：对照组选得太弱，比如选择安慰剂，会不伦理；对照组选得太强，难以产生差异的时候，我们更要关注病人人群的选择。
参加会议，能了解很多信息。或许一个临床研究能改变临床实践，或许只是大会的一个报告而已。希望我们国内的同道，在关注会议的同时，结合自己的实际情况，来更好地理解和领会会议带来的新信息，从而正确地判断这个研究是否改变临床实践。这是我们来参会的一个重要目的，也以自己的体会来跟大家分享。
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