编译：Dr Kang
来源：肿瘤资讯
前言
世界范围内，每年有大约有130万人诊断为结直肠癌，挪威的总人口为510万，每年大约有4000例新诊断的结直肠癌患者。对于结直肠癌的患者使用阿司匹林进行二级预防可能有降低复发风险以及更好的风险获益比。
目的：
从一些随机对照研究、观察性研究和实验性研究的结果显示阿司匹林和非甾体类抗炎药在诊断前使用能够降低结直肠癌的发生率和死亡率。但由于阿司匹林存在出血风险，因此使用阿司匹林作为结直肠癌的一级预防目前仍有不小的争议。从风险获益角度来说，阿司匹林作为二级预防似乎是更合理。我们对于确诊后的结直肠癌使用阿司匹林来观察结直肠癌特异性生存（CSS）和总生存（OS）与阿司匹林的相关性。
材料与方法：
这是一项观察性、回顾性、以人群为基础的队列研究，查找2004年至2011年挪威癌症登记处诊断为结直肠癌的患者，并查阅挪威处方数据库，查找这些患者阿司匹林的使用情况。阿司匹林暴露被定义为：诊断结直肠癌后使用阿司匹林超过6个月。生存模型采用多变量Cox比例风险进行分析。研究的主要观察指标是CSS和OS。
结果：
总共纳入了23,162例结直肠癌的患者， 暴露于阿司匹林的患者为6102例（26.3%）。中位随访时间为3年。所有暴露于阿司匹林的患者总共有2,071死亡 (32.9%)， 其中1,158 (19.0%)是CRC特定特异性死亡。在未暴露人群 (n = 17,060)，共有7,218例(42.3%)死亡，其中5,375例 (31.5%)是CRC特异性的死亡。多变量分析显示，确诊后的结直肠癌患者使用阿司匹林与CSS(HR, 0.85; 95% CI, 0.79 -0.92)和OS (HR, 0.95; 95% CI, 0.90 to 1.01).是独立相关性。多因素回归分析显示，CSS和OS在年龄、性别、其他合并用药以及手术情况等各组间无明显的差异。值得注意的是，在中低分化的结直肠癌患者阿司匹林获益率高。II期的结直肠癌患者获益率高。阿司匹林对于改善横结肠和左半结肠的CSS无意义，但是能够显著改善直肠的CSS，（HR 0.79；95%CI，0.69-0.90），对于右半结肠癌有意义（HR 0.88；95%CI，0.77-0.90）。
讨论：
本研究中我们得到以下结论：确诊结直肠癌之前和之后使用阿司匹林能够显著改善CSS和OS。进行多变量分析对比所有的CSS和OS相关因素，使用阿司匹林是最重要的预测因子。在确诊结直肠癌以前使用阿司匹林有CSS和OS获益。此外，阿司匹林在确诊结直肠癌后的2到3年最有益处。前期的许多研究结果表明，在确诊结直肠癌前使用阿司匹林能够降低结直肠癌的发生率和致死率。我们猜测阿司匹林可能存在免疫调节机制，并且假设在确诊结直肠癌前使用阿司匹林的患者将会发生较少侵袭性和转移性特征的肿瘤。
一级和二级预防使用阿司匹林发挥抗肿瘤作用的分子机制仍然不完全清楚。基础研究结论显示，阿司匹林能够抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，增强抗肿瘤免疫作用，通过抗血小板作用抑制肿瘤转移。基于本研究诊断结直肠癌之前和之后使用阿司匹林能够降低CSS和OS的事实，推测阿司匹林发挥抗肿瘤作用可能是叠加的，包括延缓肿瘤的生长，降低循环肿瘤细胞的转移能力，增强免疫系统的抗肿瘤作用。其他的一些研究结果显示确诊结直肠癌后使用阿司匹林与COX过表达和PI3KCA突变相关，这些因素可能成为潜在的预测性靶点。本研究结果表明，II期的结直肠癌患者使用阿司匹林能够显著改善患者的生存，这可能提示我们阿司匹林辅助治疗应该限定于某些特定的肿瘤分期。
本研究是一个回顾性研究，非随机的观察性研究，我们在使用阿司匹林过程中无法调整潜在的和未知的混杂因素。阿司匹林与结直肠癌的关联性数据在大多数的研究中并未广泛使用，因此使用阿司匹林进行肿瘤的预防在许多研究中并不可能。研究中也没有看到合适的阿司匹林在改善肿瘤预后方面的预测标记物。本研究也缺乏COX过表达和PI3KCA突变的数据，因为在挪威这些标记物不作常规检测。
结论：
确诊后的结直肠癌患者使用阿司匹林对提高CSS和OS是具有独立相关性。
争议：
然而，对于本研究的结论，挪威奥斯陆大学的Magnus Løberg等有不同的意见。
首先，研究结论显示对于确诊的结直肠癌患者使用阿司匹林治疗无效。多变量分析显示，结直肠癌死亡的HR是1.0，而总死亡的HR为1.06，两者无显著差异。这个研究结论与Ye等的meta分析结论显示一致。缺乏治疗效果表明对于此阶段的患者进行阿司匹林的干预可能已经晚了。
其次，采用结直肠癌相关死亡作为研究阿司匹林使用与否的主要终点可能是无效的。我们知道使用阿司匹林主要作为心血管事件的预防，相较于非阿司匹林暴露组，在阿司匹林暴露组的患者有更高的心血管事件致死的发生风险，因此这部分患者发生肿瘤致死的几率就会降低，结果就导致了暴露于阿司匹林组的患者随着时间的推移，有着更好的建康意识和健康状况。这种入选机制会降低这部分结直肠癌患者因为肿瘤发生死亡的风险。采用Cox回归分析也不将这些考虑在内，因而会产生统计学的偏倚。
再次，对于存在多种可能致死原因而没有尸检的情况下想确定具体的死亡原因是极具挑战性的。存在高危心血管事件致死风险的患者想确定到底是肿瘤原因引起的致死还是心血管事件相关是很困难的。因此，在阿司匹林暴露组，肿瘤相关的致死可能存在低估。基于以上的一些可能的机制将会导致以肿瘤相关死亡作为研究终点的有效性下降。
以前发表的两篇meta分析显示结直肠癌患者使用阿司匹林可以降低总的死亡，但对于肿瘤相关致死无作用。本研究结论表明对于总得死亡无作用，但能降低15%的肿瘤相关致死作用。这种差异可能的解释是阿司匹林的使用和心血管疾病在本研究中是密切相关的。
使用阿司匹林辅助治疗结直肠癌恶性肿瘤尚存争议，当前的研究结论并不支持。目前的研究结论与之前的meta分析一致，即在确诊结直肠癌前使用阿司匹林有减少结直肠癌的发病率和致死率的风险，但目前没有研究数据显示阿司匹林可以作为结直肠癌的一级预防用药。
参考文献
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3. Li P, Wu H, Zhang H, et al: Aspirin use after diagnosis but not prediagnosis improves established colorectal cancer survival: A meta-analysis. Gut 64:1419-1425, 2015
文献来源：http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.70.3751
http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.65.3519
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