编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
病情介绍
一名62岁男性因转移性食管腺癌就诊。2月前患者出现喉部不适，似有物体堵住，因不除外胃食管返流病给予泮托拉唑治疗，但病情无改善。6周后再次评估，患者称有慢性阵发性胃灼热感，并感觉食物似乎停留在胸部，同时有进食减少和间断呕吐。
一周后吞钡检查（图1A）显示远端食管和胃食管结合部环周狭窄，长约3-4cm，粘膜轮廓不规则，提示食管癌。2天后PET-CT（图1B和1C）发现肿块伴FDG摄取明显增加，累及远端食管和胃食管结合部，纵膈、膈角后和后腹膜均有肿大淋巴结伴明显FDG摄取增高。左腋下、肺门、气管旁、气管隆突下和心包周围均有淋巴结肿大伴FDG摄取中度增加。
图1 吞钡影像学检查
白细胞14.5×109/L，血容积37.2%，血红蛋白132g/L，癌胚抗原42.3ng/ml，CA199为383U/L，血小板、红细胞、凝血功能、肝肾功能正常。
4天后上消化道内镜（图2A）显示远端食管溃疡性管腔狭窄，并延伸至胃食管结合部，累及范围距门齿39-44cm，溃疡基底部有结节状组织聚集。狭窄经球囊扩张后直径达12mm（图2B），内镜进入胃和十二指肠，外观正常。
食管内镜超声显示透壁低回声肿块和多个增大的圆形食管周围淋巴结，直径6-19mm（图2C），另有一圆形胃周淋巴结（直径20mm）均质低回声，高度考虑为癌侵犯（图2D），未发现肝损害、腹水和胰腺胆管损害。根据内镜超声结果，临床分期为T3N2Mx，行细针活检。
图2 内镜和内镜超声图像
食管肿块活检和细针活检增大的胃周淋巴结（图3A-3D），病理显示分化差的腺癌，有淋巴结转移，根据病理结果患者的病理分期至少为pT1N1Mx。
图3 活检标本
患者转诊至胃肠肿瘤科，患者述有吞咽困难、饭后呕吐、进食减少，过去2个月内体重减轻9kg。患者能进一些软的固体食物和所有液体，食管扩张后症状有部分改善。患者有高血压、高胆固醇血症、退行性椎间盘病、11岁时因阑尾切除后小肠梗阻切除部分小肠而引起的腹泻。曾有短暂的缺血发作、拔牙、椎板切除术和膝关节成形术。使用的药物有阿斯匹林、潘生丁、阿替洛尔、消胆胺、赖诺普利、双氢克尿噻、复方地芬诺酯、吉非罗齐和曲马多。
无过敏史，吸烟45包年，适量饮酒，未使用非法药物。与妻子、女儿和孙子生活，其父45岁时死于心脏病，其母85岁时死于转移癌（原发灶不明），没有胃肠道疾病史。体检见生命体征正常，体重111kg，余检查皆正常，曾使用过羟考酮和安非他酮。
胸部、腹部和盆腔CT显示肺多发小结节，可能为转移所致。右肾下极有一性质不明强化肿块。
治疗讨论
不可手术食管癌的初始治疗
Kwak医生：该患为远端食管癌并延伸至胃食管交界处，有淋巴结受累。根据REAL-2研究，进展期食管胃结合癌随机接受表阿霉素+奥沙利铂+氟脲嘧啶/卡培他滨或表阿霉素+顺铂+氟脲嘧啶/卡培他滨治疗。结果显示4个方案疗效相近，但EOX方案副作用较少，中位总生存更长，不过EOX方案需要持续化疗。
另一化疗方案是氟脲嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂（FOLFOX），该方案通常用于胃肠道癌，包括结肠和食管胃结合部癌。一项2期研究比较了3个含西妥昔单抗的化疗方案（ECF、FOLFOX和顺铂+伊立替康），FOLFOX的副作用和中位总生存结果最好。与这些研究结果一致的是FOLFOX广泛用于一线治疗食管胃结合部癌。
Hong医生：该患有吞咽困难，需要放疗缓解症状。研究显示联合化疗和放疗治疗局部进展期不能手术的食管胃结合癌的局部控制率较高，并有可能获长期生存。多个化疗方案可与放疗联合使用，蒽环类药物如表阿霉素通常不与放疗联合，EOX对该患并不是特别合适。
顺铂和氟脲嘧啶联合是研究中最常采用的方案，但是有较高的早期死亡率或由于毒副作用导致的死亡。最近欧洲临床研究中，患者均为不可手术食管癌，随机接受放疗，剂量为50Gy+FOLFOX或顺铂+氟脲嘧啶，二组的中位总生存相似，但FOLFOX组早期死亡和毒副作用引起的死亡较低。根据这项结果，FOLFOX联合放疗有效且毒副作用可接受，因此该患接受了FOLFOX化疗。
2个疗程FOLFOX治疗后，吞咽困难加重，加入三维适形放疗，靶向原发灶和受累的腹部淋巴结。因为放射区域较大，且缺少高剂量放疗的明确获益，故计划给予45Gy放疗剂量。尽管放疗剂量适中，患者仍出现3级食管炎，需要住院治疗。
Kambadakone医生：FOLFOX和放疗后再行胸、腹和盆腔CT检查，结果显示食管壁厚度减少，纵膈和后腹膜淋巴结消失，提示治疗有反应。3个月后随访PET-CT显示疾病进展，包括多个肝、肺和肾上腺转移，锁骨上淋巴结、双侧肺门、纵膈、后腹膜和盆腔淋巴结转移（图1D和1E）。
Kwak医生：患者接下来应接受二线治疗。一项3期研究中纳入一线化疗进展后的胃癌患者，给予多西他赛或伊立替康与最佳支持治疗比较，结果显示治疗组生存增加，不过获益只是中等程度，中位生存增加1.5个月，实际上没有患者生存超过12个月。雷莫芦单抗是血管内皮生长因子受体2抑制剂，FDA批准其与紫杉醇联合用于二线治疗，生存可提高2个月，该患疾病进展时该药还未上市。
对初始化疗和放疗拮抗的食管胃结合癌的二线化疗作用有限，该患行分子遗传学检查。早期ToGA研究显示食管胃结合癌的分子遗传学靶点在治疗中非常重要，决定曲妥珠单抗是否有效。该研究中患者前瞻性筛查是否存在HER2表达，HER2阳性者采用化疗或化疗联合曲妥珠单抗，联合组结果明显优于单纯化疗组，因此HER2检测成为标准治疗的组成部分。对该患肿瘤标本进行多基因分子筛查。
病理讨论
Lennerz医生：分子遗传学（图4）检查中采用福尔马林固定、石蜡包埋肿瘤标本进行突变拷贝数评估，提取肿瘤DNA对15个基因的72个热点进行分析，为评估拷贝数变化，行FISH联合染色体计数探针，共检查了MET、EGFR、HER2三个基因。EGFR和MET均位于7号染色体，HER2位于17号染色体，二次杂交就足以评估拷贝数。
图4分子遗传学检查结果
该患的SNP分析显示PIK3CA存在突变（c.1624G→A[p.Glu542Lys]）（图4A），其它评估的热点均为野生型。FISH显示HER2和EGFR（图4B）没有扩增，但MET（图4C）有扩增，比例为25：1。
分子遗传学研究显示二个遗传学异常，一个是PIK3CA的c.1624G→A，导致氨基酸变化（p.Glu542Lys），这个突变影响了PIK家族的辅助区域，特别是PIK和p85蛋白调节亚单位SH2区N末端的交界处，导致对p85抑制作用减少。c.1624G→A[p.Glu542Lys突变是致癌突变。
二项研究描述了胃癌的PIK3CA突变，不过该突变在乳腺癌中报道最多，与较好预后有关，影响曲妥珠单抗的治疗反应。还有研究发现小部分EGFR突变肺癌患者也有该突变，因此对EGFR抑制剂治疗拮抗。有报道显示食管癌中PIK3CA突变发生率6-10%，不过当时还没有PIK-3激酶治疗食管癌的数据。
第二个发现是原癌基因MET扩增，该基因编码受体酪氨酸激酶。MET的分子异常很多，基因扩增是最常见引起结构性活化的机制，导致癌细胞增殖和生存。伴有MET扩增的癌症，特别是食管胃结合癌，通常是高级别腺癌，具有高度侵袭性。
几个因素可能影响分子遗传学的临床应用：首先必需有足够的组织用于分子遗传学研究，例如分化差腺癌的诊断可能需要特殊染色，这会花费大量组织，导致最终无足够组织用于遗传学检查；其次固定的质量和核酸质量需满足分子检测的要求；第三检测时可能要求几种技术联合使用；最后原发肿瘤与转移灶间存在遗传学异质性，这可能会影响治疗反应。
转移性食管胃结合癌的治疗
Kwak医生：该患采用化疗疗效有限，因此考虑研究性治疗手段。该患肿瘤组织中发现MET扩增，因此考虑MET抑制剂治疗。小分子MET抑制剂能杀死伴有MET扩增的胃癌细胞株，说明MET扩增是驱动癌症发生的分子改变；采用MET-ALK-活性氧抑制剂克唑替尼，可降低肿瘤大小。虽然该患同时有PIK3C突变和MET扩增，但目前尚无PIK3CA突变作为预测标志的数据，故患者参加了MET小分子酪氨酸激抑制剂治疗的临床研究。
Kambadakone医生：采用MET抑制剂治疗后，随访PET-CT显示明显的治疗反应，肝脏、肾上腺、肺和淋巴结转移消失（图5）。
图5 PET检查结果
Kwak医生：食管胃结合癌中位生存不足1年，该患接受MET抑制剂治疗4年，影像学显示自治疗的第8个月起病情完全缓解。
Chabner医生：很惊奇的是PIK3CA突变对治疗反应没有任何影响。该患治疗过程中平均多长时间检测继发突变，是否这些继发突变影响治疗反应？
Kwak医生：目前该患是我们这里唯一一个同时有MET扩增和PIK3CA突变的食管胃结合癌患者。我曾有些担心PIK3CA突变会影响MET抑制剂的疗效，因为有些乳腺癌研究的报道称突变影响曲妥珠单抗疗效，但没有其它肿瘤的相关报道。不过该例患者的PIK3CA突变没有影响治疗反应。
Lennerz医生：胃癌患者的PIK3CA突变与预后差无关，这说明PIK3CA突变可能是过客突变。而且该患对MET抑制剂治疗反应的模式提示转移性疾病无需获得其它突变就能维持肿瘤生长，因为MET本身就是关键的癌症驱动基因。
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc1610714
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