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NCCN 非小细胞肺癌2017年第三版精准医疗部分手记

2016年11月25日

非小细胞肺癌的驱动基因主要有AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1。这些基因的突变很少同时发生，这些突变在吸烟与否的非小细胞肺癌中都有发生，不吸烟的腺癌患者发生EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1 突变的可能性更高。有一些小分子靶向抑制剂应用于肺癌的治疗。对于腺癌的研究成果比鳞癌丰富，可用于治疗腺癌的药物贝伐单抗（阿伐斯汀）和培美曲塞（爱宁达）没有被批准治疗鳞癌。2017年第3版非小细胞肺癌NCCN推荐基因（EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS）检测。

1. 药物敏感性EGFR阳性：若一线化疗之前检测出EGFR突变，则Erlotinib/Afatinib/Gefitinib用药，若一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib治疗。如果进展，则进行考虑进行EGFR耐药性检测T790M检测，无症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib，脑转移症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib/参考NCCN中枢神经系统癌症治疗方法，单发病灶症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib/参考多发灶处理方法，对于无症状/脑转移症状/单发病灶症状疾病进展，则参考多发病灶症状治疗方法。多发病灶应该进行T790M检测：阳性，则Osimertinib，若进展可采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab或者PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗；阴性，则采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）或者PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗ab。

2. ALK重排阳性：若一线化疗之前检测出ALK重排，则Crizotinib用药，若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，则Crizotinib用药。如果进展，若无症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib/Ceritinib/alectinib，脑转移症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib/Ceritinib/alectinib/参考NCCN中枢神经系统癌症治疗方法，单发病灶症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib，对于无症状/脑转移症状/单发病灶症状疾病进展，则采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab或者PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗。多发病灶应该进行Ceritinib/alectinib或者采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab。

3. ROS重排阳性：Crizotinib用药，进展则采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）ab或者PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗。

4. PD-L1阳性（EGFR,ALK,ROS1阴性或未知）：Pembrolizumab用药，进展采用一线治疗方案（区分腺癌跟鳞癌）

5. PD-L1,EGFR,ALK,ROS1阴性或未知：参考一线治疗方案ab。

6. EGFR: EGFR药物敏感性突变主要包含exon19 deletion ，exon21（L858R,L861），exon18(G719X,G719),exon20(S768I)对于EGFR TKIs敏感。Exon20 插入突变可能预测对TKI耐药性。EGFR和KRAS双突变在肺癌中的突变率＜1%。KRAS突变与EGFR TKI耐药性相关，KRAS突变检测可以用来筛选EGFR TKI治疗的候选人，能够分辨病人是否能从 EGFR TKI治疗获益。

7. KRAS：15-25%腺癌与KRAS突变相关，鳞癌中KRAS突变不常见。通常KRAS突变发生于野生型的EGFR和ALK ，伴有KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率。KRAS突变与EGFR-TKIs耐药性相关，非小细胞肺癌中KRAS突变不能从抗EGFR抗体药物中获益，有临床试验显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率比较高。KRAS突变这生存期短于无突变者，对于EGFR-TKI治疗效果差，目前并没有治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在 KRAS 的下游通路上，如 MEK，如司美替尼，曲美替尼，MEK162。原发性EGFR-TKI治疗耐药主要与KRAS突变相关；获得性EGFR-TKI治疗耐药与EGFR T790M，MET扩增，组织学角度NSCLC转变为SCLC，上皮到叶间质的转移。

8. ALK重排：在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型；其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中，其阳性检出率仅约为5%。但EML4-ALK融合基因通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。ALK阳性对ALK抑制剂敏感，FDA批准Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑制剂用于转移性NSCLC。EGFR突变与ALK重排一般是互斥的。检测ALK表达检测一般用FISH的方法。

9. ROS-1：ROS-1与ALK具有高度同源性。ROS-1阳性对一代ALK抑制剂敏感如Crizotinib, ALK抑制剂如alectinib对ROS-1阳性不敏感。ROS-1重排在NSCLC中发生率为1-2%，ALK重排，ROS1检测一般使用FISH技术进行检测。

10. PD-L1：使用单克隆抗体中断肿瘤细胞和免疫效应器之间PD-L1和PD-L1配体的相互作用，抗PD-L1 IHC用于检测免疫检查位点。PD-L1表达水平≥50%是一线pembrolizumab治疗的阳性结果。

11. MET: High-level MET amplification or MET exon 14 skipping mutation用药crizotinib。c-MET为一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶，可被其配体肝细胞生长因子(HGF)激活，在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭及抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关，且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中，c-MET扩增率约为11%。

12. RET重排: RET融合基因改变多存在于肺腺癌组织中，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。RET重排，cabozantinib用药。

13. BRAF突变：BRAF在NSCLC的突变率为1-4%，大部分是腺癌。BRAF V600E突变能够降低gefitinib的敏感性，增加BRAF抑制剂如vemurafenib，dabrafenib，dabrafenib+trametinib敏感性，对dasatinib不敏感。

14. HER2突变：主要靶向药物为trastuzumab和afatinib。对一代EGFR TKIs, erlotinib 和 gefitinib耐药，HER2 exon 20对不可逆EGFR和HER2双抑制剂neratinib 和 afatinib敏感，trastuzumab是mTOR 抑制剂类药物。

a.对于腺癌（腺癌，大细胞癌，非小细胞癌）等一线治疗方案，患者功能状态评分PS 0-2，进行系统性治疗，对肿瘤的反应进行评估，若(进展了)/(治疗效果较好，4-6个周期后评估进展了)/( （治疗效果较好，4-6个周期后评估仍然效果好，则Bevacizumab/Pemetrexed/Bevacizumab+pemetrexed/Gemcitabine或者转换性维持治疗如Pemetrexed/深入观察，进展了), 如果PS 0-2则系统免疫检查点抑制剂如Nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab，或者其他系统性治疗如Docetaxel/pemetrexed/gemcitabine/(ramucirumab+docetaxel);如果PS 3-4则进行姑息治疗。对于腺癌（腺癌，大细胞癌，非小细胞癌）一线治疗方案，患者功能状态评分PS 3-4则进行姑息治疗。

b.对于鳞癌一线治疗方案, 患者功能状态评分PS 0-2，进行系统性治疗，对肿瘤的反应进行评估，若（进展了）/（治疗效果较好，4-6个周期后评估进展了）/（治疗效果较好，4-6个周期后评估仍然效果好，则Gemcitabine或者转换性维持治疗如Docetaxel/深入观察，进展了），如果PS 0-2则系统免疫检查点抑制剂如Nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab，或者其他系统性治疗如Docetaxel/ gemcitabine/(ramucirumab+docetaxel);如果PS 3-4则进行姑息治疗。对于鳞癌一线治疗方案，患者功能状态评分PS 3-4则进行姑息治疗。